201730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indán-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készitmények előállitására
1 HU 201730 B 2 30. Példa [transz-(±)]-N-[4-Bróm-2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-ÍH-indén-l-il]-3,4-diklór-N-metil-fenil-acetamid és hidrokloridsója A. lépés: 3-bróm-laH-indén[l,2-b]oxirén A 26. példa A. lépésében ismerteti módon eljárva 13,2 g 7-bróm- lH-indénből 17,32 g menyiségben kapható a lépés címadó vegyülete, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következő lépésben. B. lépés: [transz-(+)]-4-bróm-2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-ol és hidrokloridsója A 26. példa B. lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a fenti A. lépés szerinti terméket használva. így 7,88 g mennyiségben kapunk nyers terméket, amelyet azután hidrokloridsóvá alakítunk 16 ml 1,68 n etanolos sósavoldattal. Az utóbbi olvadáspontja 229 °C (bomlik). C. lépés: [transz-(±)]-4-bróm-2,3-dihidro-N-metil- 2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-amin és hidrokloridsója A 26. példa C. és D. lépéseiben ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a fenti B. lépésben kapott terméket használva. így 4,112 g mennyiségben kapjuk a nyers terméket szabad bázis formájában, amelyet azután hidroklordisóvá alakítunk 4 ml 6,6 n etanolos sósavoldattal. 3,82 g mennyiségű hidrokloridsót kapunk, olvadáspontja 240 “C körüli. D. lépés: [transz-(±)]-N-[4-bróm-2,3-dihidro-2-(l -pirrolidinil)-lH-indén-l-il]-3,4-diklór-N-metil-fenil-acetamid és hidrokloridsója Az 1. példa C. lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 0,533 g 3,4-diklór-fenil-ecetsavat, 0,421 g karbonil-diimidazolt és 0,735 g fenti C. lépés szerinti hidrokloridsót használva. így szabad bázis formájában 0,876 g terméket kapunk, amelyből azután 0,587 g hidrokloridsó nyerhető. Az utóbbi olvadáspontja 208 °C. Elemzési eredmények a C22H23B1-CI2N2O.HCI (molekulasúly: 547,483) képlet alapján: számított: C%-50,94 H%-4,66 N%-5,40 Cl%-20,50 Br%«15,40 talált: C%-51,1 H%-4,6 N%=5,3 Cl%=20,3 Br%-15,4. 31. Példa [transz-(±)]-N-[5-Klór-2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-ÍH-indén-l-il]-3,4-diklór-N-metil-fenil-acetamid és hidrokloridsója A. lépés: [transz-(±)]-4-klór-laH-indén[l,2-b]oxirén A 26. példa A. lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 10,05 g 6-klór-lH-indént használva. így a lépés címadó vegyületét 14,2 g mennyiségben kapjuk, és további tisztítás nélkül felhasználhatjuk a következő lépésekben. B. lépés: [transz-(±)]-5-klór-2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-ol és hidrokloridsója A 26. példa B. lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a fenti A. lépés szerinti terméket használva. így 4,48 g mennyiségben szabad bázis formájában kapjuk a lépés címadó vegyületét, amelyet azután hidroklordisóvá alakítunk 11 ml 0,68 n etanolos sósavoldatot használva. 3,52 g mennyiségben kapjuk a kívánt hidrokloridsót, amelynek olvadáspontja 159 °C. C. lépés: [transz-(+)]-5-klór-2,3-dihidro-N-metil-2- -(l-pirrolidinil)-lH-indén-l-amin és oxalátsója A 26. példa C. és D. lépéseiben ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként a fenti B. lépés szerinti terméket használva. így 3,83 g mennyiségben szabad bázis formájában kapjuk a lépés címadó vegyületét, amelyet azután 2,3 g díhidratált oxálsav használatával 4,38 g oxalátsóvá alakíthatunk. Az utóbbi olvadáspontja 165 “C körüli. D. lépés: [transz-(±)]-N-[5-klór-2,3-dihidro-2-(l-pirrolidinil)- lH-indén-1 -il]-3,4-diklór-N-metil-fenil-acetamid és hidroklordisója Az 1. példa C. lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 0,533 g 3,4-diklór-fenil-ecetsavat, 0,421 g karbonil- diimidazolt és 0,772 g fenti C. lépés szerinti oxalátsót használva. így 0,940 g mennyiségű szabad bázist kapunk, amelyből azután 0. 760 g hidrokloridsót nyerünk. Az utóbbi olvadáspontja 228 °C. Elemzési eredmények a C22H23CI3N2O.HCI (molekulatömeg 474,26) képlet alapján: számított: C%-55,72 H%-5,10 N%-5,91 Cl%-22,90 talált: C%-56,0 H%-5,2 N%-5,9 Cl%-29,6. 32. Példa Tablettákat állíthatunk elő a következő receptúra szerint: 1. példa szerinti termék 200 mg és segédanyagok 800 mg-hoz szükséges mennyiség. (Segédanyagok: laktőz, talkum, keményítő, magnézium-sztearát). 33. Példa Intramuszkulárisan beadható, injektálható oldatot állítunk elő a következő recept szerint: 25. példa szerinti termék 50 mg és steril oldószer 5 ml-hez szükséges mennyiség. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai hatását a következő kísérletekben vizsgáljuk: 1) Kopiátreceptorral in vitro jelentkező kölcsönhatás A kísérletekhez -30 'C-on legfeljebb 30 napon át tárolt tengerimalac-kisagyból készített membrán-maradékokat használunk. — Ezeket a maradékokat 7,7 pH-értékű Tris-pufferrel szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióból 2-2 ml-es frakciókat mérünk be hemolíziscsövekbe. Ezután a csövekhez 1 nmól koncentrációban 9-3H-etil-keto-ciklazocint adagolunk a vizsgálandó vegyülettel együtt. A vegyületet először háromszoros ismétlésben 5xl0‘6 mól koncentrációban vizsgáljuk. Ha a vizsgált vegyület a receptorhoz specifikusan kötött rádioakti-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
