201730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indán-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készitmények előállitására
1 HU 201730 B 2 Elemzési eredmények a C24H28CI2N2O.C4H4O4 (molekulatömeg 547,483) képlet alapján: számított: C%-61,43 H%>5,89 N%=5,12 Cl%-12,95 talált: C%=61,3 H%-6,0 N%-5,1 C196-12.9 27. Példa [transz-(±)]-N-[2,3-Dihidro-l,l-dimetil-2-(l-pirrolidinil)-lH-indén-3-il]-N-metil-4-nitro-fenil-acetamid és transz-butén-disav-sója A 2. példa D. lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 0,489 g, az előzd példa D. lépésében ismertetett módon előállított [transz-(±)]- 2,3-dihidro-N-metil-2-(l-pirrolidinil)- 3,3-dimetil-lH- indén-1-amint és 0,471 g 4-nitro-fenil-ecetsavat használva. így 0,888 g mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk szabad bázis formában, amelyből 0,433 g fumarátsó nyerhető. Az utóbbi olvadáspontja 161 *C, Elemzési eredmények a C24H29N303-1.25 C4H4O4 (molekulatömeg 552,602) képlet alapján: számított: C%=63,03 H%=6,20 N%=7,60 talált C%-62,8 H%=6,3 N%-7,5. 28. Példa [transz-(±)]-N-[2,3-Dihidro-l,l-dimetil-3-(l-pirrolidinil)-lH-indén-2-il]-N-metil-4-nitro-fenil-acetamid és hidrokloridsója A. lépés: [transz-(±)]-2,3-dihidro-l-[metil-(fenil-metil)-amino]-3,3-dimetil-lH-indén-2-ol 10,4 ml N-benzil-metil-amin 50 ml vízzel készült oldatát összekeverjük 12,4 g, a 26. példa A. lépésében ismerte« módon előállított 1,1-dimetil-indén-oxiddal, majd az így kapott reakcióelegyet 90-95 °C-on tartjuk 3 órán át. +5 °C-ra való lehűtés után a vizes fázist dekantáljuk, majd a szerves fázist felvesszük etil-acetáttal és az így kapott elegyet 1 n vizes sósavoldattal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium- hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az ekkor kapott extraktumot szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott 10 g nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként n-hexán és etilacetát 8:2 térfogatarányú elegyét használva. így 8,86 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. B. lépés: [transz-(±)]-l,l-dimetil-3-(benzil-metil-amino)-2-indanol-mezilátsó 8,7 g fenti A. lépés szerinti termék 80 ml metilén-klorid és 13 ml trietil-amin elegyével készült oldatát lehűtjük -20 °C-ra, majd hozzáadjuk cseppenként 4,85 ml metánszulfonil-klorid 24 ml metilénkloriddal készült oldatát. -20 °C-on 30 percen át tartó keverést követően a hőmérsékletet +3 °C-ra melegedni hagyjuk, majd hideg vizet adagolunk. A szerves fázist ezután elválasztjuk, majd vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. így 13 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következő lépésekben. C. lépés: [transz-(±)]-l,l-dimetil-2-(benzil-metil-amino]-3-(l-pirrolidinil)-indán 13 g fenti B. lépés szerinti termékhez szobahőmérsékleten hozzáadjuk 30 ml pirrolidin és 30 ml desztillált víz elegyét, majd az így kapott reakcióelegyet 75 °C-on tartjuk 17 órán át. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, majd a fölös pirrolidint csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A reakcióelegyet ezután nátrium-kloriddal telítjük, majd etil- acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A kapott 13,5 g nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként, n-hexán és etilacetát 8:2 térfogatarányú elegyét használva. így 8,7 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk. D. lépés: [transz-(±)]-l,l-dimetil-2-(metil-amino)-3-(l-pirrolidinil)-indán 2,5 g fenti C. lépés szerinti termék, 56,5 ml metanol és 4 ml 37%-os sósavoldat elegyét 14 órán át 185 mbar nyomáson hidrogénezzük 1,7 g 10 tömeg % fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor jelenlétében. A metanol csökkentett nyomáson végzett elpárologtatása után a maradékot vízzel felvesszük, majd trietilaminnal semlegesítjük. Ezután etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott 0,7 g maradékot felvesszük 5 ml vízzel, majd a vizes oldathoz 6 ml 32%-os nátrium-hidroxid-oldatot adunk és etil- acetáttal ismét extrahálunk. Az extraktumot vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk^ szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. így 0,64 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következő lépésben. E. lépés: [transz-(±)]-N-[2,3-dihidro-l,l-dimetil-3- (1- pirrolidinil)-lH-indén-2-il]-N-metil-4-nitro-fenilacetamid és hidrokloridsója Az 1. példa C. lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 0,386 g fenti D. lépés szerinti terméket és 0,371 g 4- nitro-fenil-ecetsavat használva. A nyers terméket szilikagélen, eluálószerként 1 térfogat % trietil-amint tartalmazó etil-acetátot használva végzett kromatografálás után 0,585 g mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk szabad bázis formájában, amelyből 0,483 g hidrokloridsó nyerhető. Az utóbbi olvadáspontja 209 “C. Elemzési eredmények a C24H29N3O3.HCI (molekulatömeg 443,97) képlet alapján: számított: C%=64,92 H%-6,81 N%=9,46 Cl%=7,98 talált: C%=64,9 H%-6,9 N%-9,5 Cl%-7,8. 29. Példa [transz- (±)] - 3,4-Diklór-N-[2,3-dihidro-1,1- -dimetil-3-( 1 -pirrolidinil)-1 H-indén-2-il]-N-metil-fenil-acetamid és transz-butén-disav-sója A 2. példa D. lépésében ismertetet módon járunk el, kiindulási anyagként a 28. példa D. lépésében ismertetett termékből 0,570 g-ot és 0,668 g 3,4-diklór-fenil-ecetsavat használva. így 1,232 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk szabad bázis formában, amelyből 0,502 g fumarátot nyerünk. Az utóbbi olvadáspontja 170 °C. Elemzési eredmények a C24H28CI2N2O.C4H4O4 (molekulatömeg 547,483) képlet alapján: számított: C%-61,43 H%-5,89 N%-5,12 Cl%-12,95 talált: C%-61,3 H%-6,0 N%-5,0 Cl%-12,9. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
