201730. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indán-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készitmények előállitására
1 HU 201730 B 2 B. izomer a hidrokloridső előállítása Ugyanúgy járunk el, mint az A. izomernél, azaz 0,90 g szabad bázisos formájú B. izomerből kiindulva, így 0,55 g mennyiségben kapjuk az előállítani kívánt hidrokloridsót, amelynek olvadáspontja 176 °C. 23. Példa [transz-(±)] -3,4-Diklór-N-[2,3 -dihidro-2-( 1 - -piperidinil)-1 H-indén-1 -il] -N-metil-fenil-acetamid és hidrokloridsója A. lépés: [transz-(±)]-2,3-dihidro-2-piperidinil-lH-indén-l-ol 50 °C-on 5 perc leforgása alatt 21,25 g 2,3-epoxi-indánhoz hozzáadunk 50 ml piperidint és 50 ml vizet, majd az így kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keverjük. A kapott oldatot azután 20 °C-ra lehűtjük, majd nátrium-kloriddal telítjük és 5 ml nátrium-hidroxidot adunk hozzá. Ezt követően dietil-éterrel extrahálást végzünk, majd az extraktumot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 40 °C-on felvesszük 200 ml etil-acetáttal, majd az így kapott oldatot szűrjük, szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot felvesszük diizopropil-éteirel, majd a kapott oldatot szűrjük és szárazra pároljuk. Az így kapott 26,82 g mennyiségű nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 1 térfogat % trietilamint tartalmazó etil-acetátot használva. Olvadáspontja 82 °C körüli. B. lépés: [transz-(±)]-2,3-dihidro-N-metil-2- -piperidinil-1 H-indén-1 -amin 4,34 g A. lépés szerinti termék és 3,7 ml trietil-amin 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát -20 °C-ra lehűtjük, majd 7 perc leforgása alatt hozzáadjuk 1,9 ml metánszulfonil-klorid 4 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A keverést 15 percen át folytatjuk, majd a reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C-ra melegedni hagyjuk. Ezt követően keverés közben beadagoljuk 17 ml metil-amin 33%-os etanolos oldatát, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk. 25 órán tartó keverést követően az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradékot 10 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal felvesszük, 5 ml nátrium-hidroxidot adagolunk és etil-acetáttal extrahálást végzünk. Az extraktumot szárazra pároljuk, majd a kapott 4,743 g nyers terméket feloldjuk 23 ml 1,68 n etanolos sósavoldatban. A kristályosodást megindítjuk, a kivált kristályokat elkülönítjük és 70 °C-on szárítjuk. így 5,12 g mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 260 °C-nál magasabb. Elemzési eredmények: számított: C%-59,42 H%-7,98 N%-9,24 Cl%-23,38 talált: C%-59,3 H%-8,0 N%-9,2 Cl%-22,8. C. lépés: [transz-(±)]-3,4-diklór-N-[2,3-dihidro-2- -(1 -piperidinil)-1 H-indén-1 -il]-N-metil-benzol-acetamid és hidrokloridsója 0,533 g 3,4-diklór-fenil-ecetsav és 0,422 g karbonil-diimidazol 5 ml tetrahidrofuránnal készült elegyét 1 órán át keverjük, majd hozzáadunk 0,6 ml trietilamint és 0,606 g fenti B. lépés szerinti terméket. Az így kapott reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot 30 ml etil-acetáttal felvesszük. Az így kapott oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 0,981 g mennyiségben nyers terméket kapunk. A hidrokloridsó előállítása A kapott szabad bázist feloldjuk 5 ml etanolban majd az oldathoz hozzáadunk 1,5 ml 1,68 n etanolos sósavoldatot. A kristályosodást megindítjuk, majd a kivált kristályokat elkülkönítjük, először etanollal, majd dietil-éterrel átöblítjük és csökkentett nyomáson 80 °C-on szárítjuk. így 0,656 g mennyiségben a kívánt sót kapjuk, amelynek olvadáspontja 217 °C körüli. Elemzési eredmények: számított: C%=60,87 H%=6,00 N%-6,17 Cl%-23,43 talált: C%=60,7 H%=6,0 N%-6,0 Cl%-23,3. 24. Példa [transz-(±)]-3,4-Diklór-N-[2,3-dihidro-2-(4-metil-1 -piperazinil)-1 H-indén-1 -il]-N-metil-fenil-acetamid A. lépés: [transz-(±)]-2,3-dihidro-l-(4-metil-l-piperazinil)- lH-indén-2-ol A 23. példa A. lépésében ismertetett módon járunk el, 14,57 g 2,3- epoxi-indánból és 12,4 ml N-metilpiperazinból kiindulva. így 6,447 g mennyiségben kapjuk a lépés címadó vegyületét, amelynek olvadáspontja 132 °C. B. lépés: [transz-(±)]-2,3-dihidro-N-metil-2-(4- -metil-l-piperazinil)-ÍH-indén-l-amin és hidrokloridsója A 23. példa B. lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 4,64 g fenti A. lépés szerinti terméket használva. így 5,58 g mennyiségben a megfelelő szabad bázist, majd ezután 6,79 g mennyiségben a kívánt hidrokloridsót kapjuk, az utóbbi olvadáspontja 260 °C-nál magasabb. Elemzési eredmények: számított: C%-50,79 H%«7,39 N%=11,84 Cl%-29,98 talált: C%-51,3 H%=7,4 N%-11,8 Cl%-28,5. C. lépés: [transz-(±)]-3,4-diklór-N-[2,3-dihidro-2-(4-metil-1 -piperazinil)-1 H-indén-1 -il]-N-metil-fenil-ace tamid A 23. példa C. lépésében ismertetett módon járunk el, kiindulási anyagként 0,720 g fenti B. lépés szerinti hidroklordisót és 0,533 g 3,4-diklór-fenil-ecetsavat használva. így először 1,070 g mennyiségben az előállítani kívánt terméket kapjuk szabad bázis formájában, amelyből 0,866 g hidrokloridsó nyerhető. Az utóbbi olvadáspontja 223 °C. Elemzési eredmények a C23H27CI2N3O.2HCI (molekulatömeg 505,318) képlet alapján: számított: C%-54,67 H%-5,78 N%-8,31 Cl%-28,06 talált: C%-54,5 H%-5,9 N%-8,2 Cl%-27,5. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
