201727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenolok vagy benzoesavak tetralin-észtereinek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201727 B 2 gyületet olyan sebességgel adjuk hozzá, hogy mésékelt refluxot tartsunk. A reakcióelegyet ezen visszafolyatási hőmérsékleten még 15 percig melegítjük, majd lassan 25,5 g (0,37 mól) acetonnal kezeljük. Az elegyet visszafolyatási hőmérsékleten még 30 percig melegítjük, lehűtjük, majd lassan 300 g tört jégre öntjük. A kapott fehér csapadékot feloldjuk 20%-os kénsav hozzáadásával. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és vízzel és telítet konyhasóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárijuk. Az oldatot leszűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 120 °C-on 0,8 mbar nyomáson desztillálva a cím szerinti vegyület színtelen olaj formájában keletkezik. PMR (CDCI3): w 1,18 (6H, s), 1,44-1,53 (2H, m), 1,62-1,72 (2H, m), 2,61 (2H, t, J N 7,6 Hz), 7,16-7,30 (5H, m). 14. példa 1,1-Dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalin 18 ml jéghideg koncentrált kénsavhoz 17,8 g (0,1 mól) 2-metil-5- fenil-2-pentanolt adagolunk 10 perc alatt. Az elegyet ezután 0"C- on 15 percig keverjük és 15 percig szobahőmérsékleten is keverjük. Az elegyet ezután 50 ml vízzel kezeljük, majd éterrel exraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel telített konyhasóoldattal és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot leszűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot desztillálással tisztítjuk 93 °C-on, 13,3 mbar nyomáson. A cím szerinti vegyület színtelen olajként keletkezik. PMR (CDCI3): w 1,19 (6H, s), 1,45-1,53 (2H, m), 1,62-1,73 (2H, m), 2,62 (2H, t J N 6,1 Hz), 7,14-7,30 (4H, m). 15. példa 2-(l-Hidroxi-etil)-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-naftalin és 2- (l-hidroxi-etil)-5,5-dimetil-5,6,7,8- -tetrahidronaftalin 4,0 g (25 mmól) l,l-dimetil-l,2,3,4-tetrahidronaftalin és 2,35 g (30 mmól) acetil-klorid 5 ml metilén-kloriddal készített elegyét lassan hozzáadjuk 4,27 g (32 mmól) vízmentes alumínium-klorid 15 ml metilén-kloriddal készített kevert szuszpenziójához 0 °C-on. Amikor kb. az oldat felét hozzáadtuk, a hűtőfürdőt eltávolítjuk és az adagolást szobahőmérsékleten fejezzük be. A reakcióelegyet ezután 1 óra hosszat keverjük és 70 ml jeges víz elegyébe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük és egymás után híg sósavval, vízzel majd telített konyhasóoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot leszűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 100 °C-on, 0,13 mbar nyomáson desztilláljuk. A ketonokat 2:1 arányban kapjuk, azaz 2-acetil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalint és 2-acetil-5,5- dimetil- 5,6,7,8-tetrahidronaftalint színtelen olaj formájában. 4 g (19,8 mmól) keton elegyet feloldunk 10 ml vízmentes éterben és lassan hozzáadjuk 250 mg (6,7 mmól) lítium-alumínium-hidrid 30 ml vízmentes éterrel készített kevert elegyéhez. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük fél óra hosszat, majd lehűtjük és a lítium-aliumínium-hidrid feleslegét etil-acetát óvatos hozzáadásával elbontjuk. Ezután vizet adunk az elegyhez, majd elegendő híg sósavat ahhoz, hogy a csapadékot feloldja. A szerves fázist elkülönítjük és egymás után vízzel és telített konyhasóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot leszűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot deszillálással tisztítjuk. (115 °C, 1,33 mbar). Ezt követőleg nagynyomású folyadékkromatográfiásán tiszítjuk (Whatman M20 Partisii oszlop 10% etil-acetát hexánban, 9,9 ml/perc) tiszta cím szerinti vegyületeket kapunk színtelen viszkózus olaj formájában. PMR (CDCI3): 2-( 1 -hidroxi-etil)-8,8-dimetil-5.6.7.8- tetrahidronaftalin: w 1,28 (3H, s), 1,29 (3H, s), 1,47 (3H, d, J N 6,6 Hz), 1,61-1,70 (2H, m), 1,72-1,83 (2H, m), 2,75 (2H, t, J N 6,3 Hz), 4,82 (1H, q, J N 6,6 Hz), 7,02 (1H, d J N 7,8 Hz), 7,08 (1H, d, J N 8 HZ), 7,08 (1H, dd, J N 7,8 HZ, 1,8 Hz), 7,32 (1H, d, J N 1,8 Hz). PMR (CDCI3): 2-(l-hidroxi-etil)-5,5-dimetil-5.6.7.8- tetrahidronaftalin: w 1,28 (6H, s), 1,47 (3H, d, J N 6,6 Hz), 1,60-1,68 (2H, m), 1,72-1,83 (2H, m), 2,74 (2H, t, J N 6,4 Hz), 4,78 (1H, q, J N 6,6 Hz), 7,03 (1H, d, J N 8 Hz), 7,11 (1H, dd, J N 8,1 Hz, 1,8 Hz), 7,29 (1H, d, J N 8,1 Hz). 16. példa 2-Acetil-8,8-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalin 2,44 g (11,96 mmól) 2-(2-l-hidroxi-etil)-8,8-dimetil-5,6,7,8- tetrahidro-naftalin 35 ml metilén-kloriddal készített kevert oldatához 6,75 g (17,9 mmól) piridinium-dikromátot és 330 mg (1,68 mmól) piridinium-trifluor-acetátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük, majd 35 ml alacsonyan forró petroléterrel hígítjuk. Az elegyet rövid vízmentes magnézium-szulfáttal és szilícium-dioxiddal töltött oszlopon keresztül leszűrjük és a szűrletet vákuumban lepároljuk. A cím szerinti vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk. PMR (CDCI3): w 1,30 (6H, s), 1,60-1,70 (2H, m), 1,72-1,84 (2H, m), 2,56 (3H, s), 2,78 (2H, t, J N 6,1 Hz), 7,08 (1H, d, J N 7,8 Hz), 7,61 (1H, dd, J N 7,8 Hz, 1,9 Hz), 7,93 (1H, d, J N 1,9 Hz). 2-(l-Hidroxi-etil)-5,5-dimetil-5,6,7,8-tetrahidronaf talinból színtelen olaj formájában a 2-acetil-5,5-dimetil-5,6,7,8- tetrahidronaftalin-ketont állítjuk elő hasonló módon. PMR (CDCI3): w 1,29 (6H, s), 1,64-1,70 (2H, m), 1,76-1,87 (2H, m), 2,55 (2H, s), 2,81 (2H, t, J N 6,1 Hz), 7,40 (1H, d, J N 8,4 Hz), 7,64 (1H, d, J N 1,8 Hz), 7,71 (1H, dd, J N 8,4 Hz, 1,8 Hz). 17. példa 8,8-Dimetil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalin-karbonsav 1,0 g (4,95 mmól) 2-acetil-8,8-dimetil-5,6,7,8- tetrahidronaftalin, 1,8 g nátrium-hidroxid, 62 ml 10%-os nátrium- hipoklorit-oldat, 10 ml víz és 15 ml dioxán elegyét 65 "C-on addig melegítjük, amíg a vékonyrétegkromatográfiás analízis már nem mutat ki kiindulási ketont (szilícium-dioxid 10% etil-acetát hexánban). Az elegyet szobahőmérsékleteire hűtjük és nátrium- metabiszulfítot adagolunk, ameddig az oldat negatív nem lesz a keményítőjodid papiros tesztre. Az elegyet ezután híg kénsavval megsavanyítjuk (pH - 4) és a kapott csapadékot leszűrjük, majd vízzel 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
