201727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenolok vagy benzoesavak tetralin-észtereinek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201727 B 2 fürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük, majd visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat melegítjük. Az elegyet hagyjuk lehűlni szobahőmérsékletre, majd befagyasztjuk azáltal, hogy jég és 100 ml 3 n sósav elegyébe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist háromszor 75 ml éterrel extraháljuk. A szerves extrák - tumokat egyesítjük 3 n sósavval és telített nátriumhidrogén-karbonáttal, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot frakcionált desztillációnak vetjük alá. így a kívánt vegyületet színtelen olaj formájában kapjuk. PMR (CDCb): w 1,30 (6H, s), 1,32 (6H, s), 1,70 (4H, s), 2,33 (3H, s), 6,98 (1H, d, J N 7 Hz), 7,14 (1H, s), 7,23 (1H, d, J N 7 Hz). 9. példa 2-Acetil-3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8- -tetrahidronaftalin 13,72 g (102,9 mmól) alumínium-klorid, 40 ml diklór-etánnal készített jég és acetonfürdőn argon áramban hűtött szuszpenziójához keverés közben 1 óra alatt 17,11 g (84,56 mmól) 1,1,4,4,6-pentametil- 1,2,3,4-tetrahidronaftalin 10 ml diklór- etánnal készített oldatát adjuk. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd jégre öntjük. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist 3x75 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves rétegeket egyesítjük, többször mossuk vízzel, majd telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és telített nátrium-klorid-oldattal, majd magnézium- szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot Kugelrohr desztillációnak vetjük alá 0,20 mbar Hgmm nyomásnál és a célvegyületet alacsony olvadáspontú sárga szilárd anyag formájában kapjuk. PMR (CDCb): w 1,30 (6H, s), 1,32 (6H, s), 1,70 (4H, s), 2,51 (3H, s), 2,59 (3H, s), 7,16 (1H, s), 7,69 (1H, s). 10. példa 3,5,5,8,8-Pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2--naftalin-karbonsav 8,2 g (0,0336 mól) 2-acetil-3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8- tetrahidro-naftalin, 90 ml 1,19 mólos (0,107 mól) vizes nátrium- hipoklorit és 10 ml dioxán elegyét szobahőmérsékleten keverjük fél óra hosszat és 60 °C-on 2 óra hosszat. Még 70 ml 1,19 mólos (0,08333 mól) vizes nátriumhipokloritot adunk az elegyhez és 70 °C-on 1 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután lehűtjük és vizes nátrium-hidrogén-szulfit oldattal kezeljük, amíg az elegy negatív nem lesz a keményítőjodid papír tesztre. Az elegyet éterrel mossuk, majd kénsavval megsavanyítjuk. Végül három részletben éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat ezután egyesítjük és egymás után vízzel, majd telített nátrium-klorid- oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az éteres oldatot ezután bepároljuk. A cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában kapjuk hideg éterből átkristályosítva. PMR (CDCb): w 1,29 (6H, s), 1,30 (6H, s), 1,69 (4H, s), 2,60 (3H, s), 7,17 (1H, s), 7,26 (1H, s). 11. példa 4-(3,5,5,8,8-Pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2--naftoil-oxi))-etil-benzoát 399,2 mg (1,6204 mmól) 3,5,5,8,8-pentametil-5.6.7.8- tetrahidro-2- naftalin-karbonsav, 271,8 mg (1,6355 mmól) 4-hidroxi-etil-benzoát, 44,5 mg (0,3642 mmól) 4-dimetil-amino-piridin 20 ml metilénkloriddal készített elegyét szobahőmérsékleten 23 óráig keverjük. Az elegyet leszűrjük, a maradékot 25 ml metilén- kloriddal mossuk, a szűrletet vákuumban bepároljuk, a kapott nyers terméket gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilíciumdioxid, 10% etil-acetát hexánban). A cím szerinti vegyületet szilárd fehér anyag formájában kapjuk. PMR (CDCb): w 1,34 (6H, s), 1,36 (6H, s), 1,43 (3H, t, J N 7,2 Hz), 1,74 (4H, s), 2,66 (3H, s), 4,42 (2H, q, J N 7,2 Hz), 7,26 (1H, s), 7,31 (2H, d, J N 8,7 Hz), 8,16 (2H, d, J N 8,7 Hz), 8,17 (1H, s). A fenti eljárással járunk el, de 4-hidroxi-benzilbenzoátot használunk és így 4-(3,5,5,8,8-pentametil-5.6.7.8- tetrahidro-2-naftoil-oxi)-benzil-benzoátot kapunk színtelen olaj formájában. PMR (CDCb): w 1,32 (6H, s), 1,35 (6H, s), 1,72 (4H, s), 2,63 (3H, s), 5,39 (2H, s), 7,24 (1H, s), 7,29 (2H, d, J N 8,4 Hz), 7,34-7,49 (5H, m), 8,14 (1H, s), 8,18 (2H, d, J N 8,4 Hz). Ha 4-metoxi-metil-fenolt használunk, akkor színtelen olaj formájában 3,5,5,8,8-pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalin- karbonsav-4-metoxi-metil-fenilésztert állítunk elő. Termelés: 94%. PMR (CDCb): w 1,34 (6H, s), 1,37 (6H, s), 1,74 (4H, s), 2,66 (3H, s), 3,43 (3H, s), 4,52 (2H, s), 7,21 (1H, s), 7,22 (2H, d, J N 8,3 Hz), 7,26 (1H, s), 7,43 (2H, d, J N 8,3 Hz), 8,17 (1H, s). 12. példa 4-(3,5,5,8,8-Pentametil-5,6,7,8-tetrahidro-2- -naftoil-oxi)-benzoesav 430 mg (0,94 mmól) 4-(3,5,5,8,8-pentametil-5.6.7.8- tetrahdiro-2-naftoil-oxi)-benzil-benzoát, 60 mg 10%-os palládium-csontszén- katalizátor és 6 ml etilacetát elegyét hidrogén atmoszférában 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Ezután az elegyhez további 6 ml etil-acetátot adunk és az elegyet 50 °C-on 3 óra hosszat melegítjük. Ezután lehűtjük, celiten keresztül leszűrjük és a maradékot 5 ml meleg eltil-acetáttal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetát - hexán elegyéből átkristályosítjuk. A cím szerinti terméket fehér kristályos anyag formájában kapjuk. PMR (CDCb): w 1,32 (6H, s), 1,34 (6H, s), 1,72 (4H, s), 2,62 (3H, s), 7,24 (lH,s), 7,32 (2H, d J N 8,2 Hz), 8,13 (1H, s), 8,20 (2H, d, J N 8,2 Hz). Termelés: 75%. 13. példa 2-Metil-5-fenil-2-pentanol 8,8 g (0,37 mól) magnéziumforgács és 150 ml vízmentes éter elegyét nitrogénbevezetővel reflux kondezálóval és még egy tölcsérrel ellátott háromnyakú lombikba helyezzük, amely 73,7 g (0,37 mól) 1- bróm-3-fenil-propánt tartalmaz. Kis mennyiségű brómvegyületet adunk a reakcióelegyhez és felmelegítjük, hogy a reakció beinduljon. A reakcióelegyet 150 ml vízmentes éterrel kezeljük, majd a brómve-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
