201727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenolok vagy benzoesavak tetralin-észtereinek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201727 B 2 híg bázis jelenlétében vízzel elegyedő szerves oldószerben, például éterben hajtjuk végre. Például vizes nátrium-hipokloridot négyszeres feleslegben vagy még többel összekeverünk híg bázissal, például 2 n nátriumhidroxiddal dioxánban az acetilszubsztituált tetrahidronaftalinnal együtt. Az elegyet szobahőmérséklet és 100 'C közötti hőmérsékleten 30 perctől 4 óra hosszat terjedő időig melegítjük, előnyösen 2 óra hosszat. Az oxidálódás ezelatt végbemegy, ha a belső hőméréklet 60-70 °C. A szerves fázis eltávolítása után a redukálószert hozzáadjuk, hogy a visszamaradó oxidálószert eltávolítsuk. Az oldatot ezután erős savval, például kénsavval megsavanyítjuk. Ezt a savat vagy analógjait megfelelő fenollal vagy tiofenollal kezelve (I) általános képletű vegyületeket kapunk. A legtöbb észterezési módszerrel a kívánt (I) általános képletű vegyületet kapjuk. Ilyenkor az észterezést úgy végezzük, hogy a megfelelő savat és fenolt 1,3-diciklobenzil-karbodiimiddel és 4-dimetil-aminopiridinnel kezeljük. Ha a Z jelentése a kiindulási vegyületben formilcsoport, ezt először védeni kell a fenti kapcsolási rekciók előtt. Ezt acetálok formájában védhetjük ismert módon, (lásd MfOmie, Plenum Publishing Press, 1973 és Protecting Group, Ed. Greene, John Wiley & Sons, 1981.) Ezeket az eljárásokat használhatjuk éterek, acetálok és ketálok előállítására a szintézis másik pontjain. A 2. reakcióvázlatnál a kiindulási anyag 1-bróm- 3-fenil-propán, amely könnyen előállítható bármilyen finom kémiai módszerrel. A primer bromidot (9) képletű alkohollá alakíthatjuk Grignaid típusú reakcióval magnézium vízmentes oldószer, például vízmentes dietil-éter és aceton alkalmazásával. A magnézium először inert atmoszférában, például nitrogénben, vízmentes oldószerben vezetjük egy száraz lombikba. A brómvegyületet ezután inert atmoszférában melegítés közben adjuk hozzá úgy, hogy rövid ideig 5-től 45 percig visszafolyatást érjünk el. Ezután megfelelő mennyiségű acetont adunk száraz inert atmoszférában hozzá. Ezután hőt alkalmazunk, hogy 10-60 percig visszafolyató hűtő alatt melegedjen. Vizet adhatunk hozzá, amely lehet jég formájában is és a vegyületet ismert módon tisztítjuk. A (10) képletű vegyületet úgy ciklizáljuk, hogy a tercier alkoholt savval kezeljük, előnyösen erős savval, például kénsavval csökkent hőmérsékleten, például -10- +10 “C-on. Egy rövid reakcióidő után a terméket extrahálással nyerjük ki. A kapón 1,1-dimetil-l,2,3,4- tetrahidronaftalint ezután két savvá alakítjuk 8,8-dialkilsavvá és 5,5-dialkilsavvá az 1. reakcióvázlatban feltüntetett lépésekkel. Azokat a vegyületeket, ahol fordítva kapcsolódnak a csoportok, azaz ahol A jelentése -OC(Ó)- képletű csoport, 3. reakcióvázlat szerint állítjuk elő. A fenolt vagy egy megfelelő 2-alkil- szubsztituált fenolt tetrahidroftiránnal reagáltatjuk alumíniumklorid jelenlétében Friedel-Crafts reakcióval. Alkánt vagy hasonló típusú oldószert használunk. A reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre legfeljeb 5 óra hosszat, előnyösen 2,5 óra hosszat, majd visszafolyatási hőmérsékleten hasonló ideig. Ezután a reakció befagyasztására híg savat, például 3 n sósav-oldatot adunk hozzá. A termék kinyerésére szokásos izolálási technikát használunk. A 3. reakcióvázlatban szereplő tereftálsavakat könnyen beszerezhetjük a kereskedelmi forgalomban. Észterezhetők és szelektív hidrolizálhatók monosavvá. A kapcsolási reakciót használjuk a végtermék előállítására mint ahogy az 1. reakcióvázlatban meg van adva, vagy annak a reakciósorozatnak egy variációját használhatjuk. Az alkoholokat úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (I) általános képletű savakat savkloriddá alakítjuk tionilkloriddá (lásd J. March, „Advanced Organic Chemistry”, 2. kiadás, McGraw-Hill Book Company), majd a savkloridot nátriumbórhidriddel redukáljuk (March, Ibid, 1124 o.), vagy a redukciót diboránnal végezzük. A (II) általános képletű aldehideket nátrium-bórhidriddel is redukálhatjuk alkohollá. A (III) általános képletű aldehideket megfelelő primer alkoholokból enyhe oxidálószerek alkalmazásával állíthatjuk elő, oxidálószerként például piridinium-dikromátot használhatunk etilén-kloridban (Corey, E. J., Schmidt, G., Tét. Len. 399, 1979). Ha ezeket az alkoholokat megfelelő alkilhalogenidekkel alkilezzük, Williamson reakciókörülmények között (March, Ibid, 357. o.), akkor a megfelelő étereket kapjuk. A megfelelő acetálokat a megfelelő aldehidből kaphatjuk a March. Ibid. 810. oldalon leírt módszer szerint. 1. példa 2,5-Diklór-2,5-dimetil-hexán Sósavgázt buborékoltatunk 48 g (0,33 mól) 2,5- dimetil-2,5- hexándiol (Aldrich) 600 ml koncentrált sósavval készített szuszpenzióján keresztül, amíg az oldat nem telítődik. A kapott kristályos terméket leszűrjük, ismételten mossuk vizel, vákuumban szárítjuk és így fehér kristályos anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet. PMR (CDCb): W 1,60 (12h, s), 1,94 (4h, s). 2. példa 1,1,4,4-Tetrametil-1,2,3,4-tetrahidronaftalin 100 g (0,55 mól) 2,5-diklór-2,5-dimetil-hexán 300 ml benzollal készített intenzíven kevert oldatát jeges fürdőben lehűtjük és 45 g (0,34 mól) vízmentes alumínium-kloriddal kezeljük kis részletekben. Ezt az elegyet szobahőmérsékleten 3 óráig keverjük, majd 1 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük és jég és sósav elegyére öntjük. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist éterrel extraháljuk. A szerves frakciókat összeöntjük, vízzel telített nátriumkarbonáttal és telített konyhasóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot frakcionáltan desztilláljuk 78 ‘C-on és 1,08 mbar nyomáson. A kívánt vegyületet színtelen folyadék formájában kapjuk. PMR (CDCI3): w 1,3 (12H, s), 1,7 (4H, s), 7,1 (2H, m) 7,5 (2H, m). 3. példa 5,5,8,8-Tetrametil-acetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalin 3,45 g (25,9 mmól) alumínium-klorid 15 ml metilén-kloriddal készített szuszpenzióját argon áramban lehűtjük jég és sófürdőn és keverés közben 4 g (21,2 mmól) l,l,4,4-tetrametil-l,2,3,4- tetrahidronaftalin és 1,94 g (24,7 mmól) acetil-klorid elegyével kezeljük 30 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
