201727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenolok vagy benzoesavak tetralin-észtereinek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201727 B 2 percig csepegtető tölcséren keresztül. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és az elegyet 2 óra hosszat keverjük, majd jéggel befagyasztjuk. A szeves fázist elkülönítjük és a vizes fázist 2x50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát- oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot Kugelrohr módszerrel desztilláljuk 90 °C-on, 0,60 mbar nyomáson. A cím szerinti terméket színtelen olaj formájában kapjuk. PMR (CDCb): w 1,32 (6H, s), 1,33 (6H, s), 1,72 (4H, s), 2,60 (3H, s), 7,41 (1H, d, J N 8,9 Hz), 7,71 (1H, dd, J N 8,8, 2,6 Hz), 7,96 (1H, d, J N 2,6 Hz). 4. példa 5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftalinkarbonsav 3,8 g (16,5 mmól) 5,5,8,8-tetrametil-2-acetil-5,6,7,8- tetrahdironaftalin, (lásd az előző 3. példát) 70 ml 5,25 %-os vizes nátriumhipoklorit (49 mmól), 25 ml vizes 2 n nátrium- hidoxid és 30 ml dioxán elegyét 60-70 °C-on 2 óra hoss zat melegítjük. Az elegyet hagyjuk lehűlni és az olajos szerves fázist eltávolítjuk. Ezután a vizes réteget 2 adag éterrel mossuk. A vizes fázist ezután nátrium-meta-biszulfit oldattal kezeljük, amíg az ódat negatív nem lesz a kálium-jodid keményítő tesztre. A vizes fázist ezután lehűtjük és kénsavval megsavanyítjuk. A kapott fehér csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel mossuk. Ezt a nyers terméket tovább tisztítjuk etanol és víz elegyéből történő átkristályosítással és így a cím szerinti vegyületet fehér kristályos szilárd anyag formájában kapjuk. PMR (CDCI3): w 1,31 (6H, s), 1,32 (6H, s), 1,71 (4H, s), 7,40 (1H, d, J N 8,8 Hz), 7,85 (1H, dd, J N 8,8 Hz, 1,8 Hz), 8,08 (1H, d, J N 1,8 Hz). 5. példa 4-Szubsztituált fenolészterek előállítása A. Pentadeuteroetil-4-hidroxibenzoát 2,6552 g (19,2238 mmól) 4-hidroxibenzoesav, 1 g (19,1864 mmól) hexadeuteroetanol, 20 ml benzol és 5 csepp koncentrált kénsav elegyét visszafolyató hűtő alatt melegítjük 24 óra hosszat Dean- Stark csapdával felszerelt készüléken. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel, telített nátrium-hidrogén-karbonáttal és telítet nátrium- klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorsan kromatografálva tisztítjuk, szilíciumdioxidon 15% etilacetát hexános elegyével eluáljuk. A cím szerinti termék fehér szilárd termék. PMR (CDCI3): 6,84 (2H, d, J N 8,8 Hz), 7,95 (2H, d, J N 8,8 Hz). Ugyanezzel a módszerrel, de n-hexanolt használva n-hexil-4- hidroxi-benzoátot szintetizálunk viszkózus olaj formájában. PMR (CDCI3): w 0,92 (3H, m), 1,36 (6H, m), 1,78 (2H, m), 4,33 (2H, q, J N 6,7 Hz), 6,97 (2H, d, J N 8,8 Hz), 7,99 (2H, d, J N 8,8 Hz). B. n-Tetradecil-4-hidroxi-benzoát 2,76 g (20 mmól) 4-hidroxi-benzoesav és 800 mg (200 mmól) nátriumhidroxid 12 ml vízzel készített oldatához 250 mg metil- trikapril-ammónium-kloridot adunk 4,67 g (17 mmól) n-tetradecil- bromiddal együtt. Az elegyet visszafolyatásig melegítjük 4 óra hosszat, majd 30 1 vízzel hígítjuk. Az elegyet 2x30 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat összeöntjük és vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilíciumdioxid 10%, etilacetát hexánban). A cím szerinti terméket fehér szilárd anyag formájában kapjuk. PMR (CDCI3): w 0,88 (3H, m), 1,26 (20H, széles s), 1,42 (2H, m), 1,75 (2H, m), 4,29 (2H, t, J N 6,6 Hz), 6,90 (2H, d, J N 8,8 Hz), 7,96 (2H, d, J N 8,8 Hz). C. Terc-butil-4-hidroxibenzoát Izobutilén gáz feleslegét -78 °C-on kondenzáljuk nagynyomású csőben, amely 13,8 g (0,1 mól) 4-hidroxi-benzoesavat tartalmaz 50 ml dioxánban feloldva és az elegyhez 1 ml koncentrált kénsavat adunk. A csövet ezután lezárjuk és az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 2 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután -78 °C-ra hűtjük, a csövet kinyitjuk és a tartalmát lassan telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat feleslegébe öntjük. Az izobutilén feleslegét nitrogén árammal eltávolítjuk és az elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot 1 n nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk, az éteres fázist elkülönítjük. A vizes extraktumot híg kénsavval megsavanyítjuk, majd éterrel extrháljuk. Az éteres extraktumot nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot leszűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilíciumdioxid 40% etil-acetát hexánban) és a cím szerinti terméket fehér szilárd anyag formájában kapjuk. PMR (CDCI3): w 1,59 (9H, s), 6,90 (2H, d, J N 8,5 Hz), 7,89 (2H, d, J N 8,5 Hz), 8,0 (1H, széles s). D. 4-Hidroxi-3-metil-etil-benzoát 3,85 g 21,5 mmól 4-amino-3-metil-etil-benzoátot feloldunk 35%-os vizes kénsavban forrón és az elegyet ezután 5 °C alá hűtjük. 1,91 g (22,5 mmól) nátrium-nitrit 20 ml vízzel készített jéghideg oldatát ezután lassan hozzáadjuk az elegyhez úgy, hogy az elegy hőmérséklete 5 °C-t ne haladja túl. Az elegyet 5 °C-on keverjük 10 percig, majd 1 g karbamiddal kezeljük és további 10 percig kezeljük. 50 g 207 mmól réznitrát-trihidrát 750 ml vízzel készített oldatát adjuk az elegyhez, ezt követően 2,87 g réz(I)- oxidot adunk hozzá. Az elegyet még 15 percig keverjük, majd 3x300 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, majd vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldatot leszűrjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot gyorskromatografálással tisztítjuk (szilíciumdioxid, 13% etil- acetát hexánban - 20% etil-acetát hexánban) és a cím szerinti terméket halványsárga szilárd anyag formájában kapjuk. PMR (CDCI3): w 1,39 (3H, t, J N 7,1 Hz), 2,28 (3H, s) 4,37 (2H, q, J N 7,1 Hz), 6,87 (1H, d, J N 8,5 Hz), 7,38 (1H, s), 7,79 (1H, dd, J N 8,5 Hz, 2,0 Hz), 7,85 (1H, d, J N 2,0 Hz). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
