201727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenolok vagy benzoesavak tetralin-észtereinek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201727 B 2 magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az éteres oldatot leszűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A cím szerinti terméket fehér szilárd anyag formájában kapjuk. PMR (CDCb): w 1,42 (6H, t, J N 7,0 Hz), 4,40 (4H, q, J N 7,0 Hz), 8,10 (4H, s). 22. példa Hidrogén-etil-tereftalát 3,83 g (0,022 mól) vízmentes báriumhidroxidot Soxhlet extraktorba helyezünk és folyamatosan 10 óra hosszat forró etanollal extraháljuk 10 g (0,045 mól) dietil-tereftalát 100 ml abszolút etanollal készített visszafolyató hűtő alatt melegített elegyébe. A kapott fehér csapadékot leszűrjük, majd etanollal mossuk. A csapadékot 100 ml éterben szuszpendáljuk és híg sósav feleslegével kezeljük. Extrahálás után az éteres fázist elkülönítjük és vízzel és telített nátrium klorid oldattal egymás után mossuk, majd mangézium-szulfát felett szárítjuk. Az éteres oldatot leszűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk. A cím szerinti terméket fehér szilárd anyag formájában kapjuk. PMR (CDCb): w 1,40 (3H, t, J N 7,0 Hz), 4,40 (2H, q, J N 7,0 Hz), 8,10 (4H, s), 9,1 (1H, széles s). 23. példa Dibenzil-tereftalát 48,5 g (0,25 mól) dimetil-tereftalát, 108 g (1,0 mól) benzil- alkohol és 0,5 g kálium-terc-butoxid elegyét 500 ml-es mágneses botkeverővei, hőmérővel, nitrogén bevezetővel és levegőkondenzálóval ellátott háromnyakú gömblombikba helyezünk és a kevert elegyet 140 °C-on 15 óra hosszat melegítjük, mialatt gyors nitrogén áramot engedünk az elegy felületén keresztül. A benzilalkohol feleslegének túlnyomó részét az elegyből frakcionált desztillációval távolítjuk el. A maradékot feloldjuk éter és metilén-klorid elegyében és az oldathoz szilíciumdioxidot adunk. Az oldatot leszűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot nyers terméket hexán és tercier-butil- metil-éter elegyébeől átkristályosítva a cím szerinti terméket színtelen kristályok formájában kapjuk. PMR (CDCb): w 5,38 (4H, s), 7,35-7,50 (10H, m), 8,13 (4H, s). 24. példa Benzil-hidrogén-tereftalát 9,1 g (26 mmól) dibenzil-tereftalát 90 ml acetonnal és 30 ml vízzel készített melegített elegyéhez hozzácsepegtetjük 1,05 g (25 mmól) lítium-hidroxid-monohidrát 10 ml vízzel és 10 ml acetonnal készített oldatát. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt még 30 percig melegítjük intenzív keverés közben. A reakcióelegyet hagyjuk lehűlni és a vizes oldatot kétszer 10 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist ezután jégecettel megsavanyítjuk és a kapott fehér csapadékot 3x25 ml éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, egymás után vízzel és telített nátriumklorid-oldattal mossuk, majd magnézium- szulfáttal szárítjuk. Az éteres oldatot ezután leszűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot aceton és víz elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet színtelen kristályok formájában kapjuk. PMR (CDCb): w 5,40 (2H, s), 7,36-7,49 (5H, m), 8,18 (4H, s). 25. példa 5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-etiltereftalát 598,8 mg (2,9308 mmól) 5,5,8,8,-tetrametil-5,6,7,8- tetrahidro-2- naftol, 542 mg (2,7912 mmól) etil-hidrogén-tereftalát, 608 mg (2,9515 mmól) etil-hidrogén-tereftalát, 608 mg (2,9515 mmól) 1,3- diciklohexil-karbodiimid és 127 mg (1,0395 mmól) 4-dimetil-amino- piridin 30 ml metilén-kloriddal készített oldatát szobahőmérsékleten 22 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet leszűrjük és a maradékot 10 ml metilén-kloriddal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk és a kapott nyers terméket gyorskromatográfiásan tisztítjuk (szilícium-dioxid 6% etil-acetát hexánban). A cím szerinti terméket fehér szilárd anyag formájában kapjuk. Termelés: 79%. PMR (CDCb): w 1,32 (6H, s), 1,33 (6H, s), 1,46 (3H, t, J N 7,2 Hz), 1,73 (4H, s), 4,46 (2H, q, J N 7,2 Hz), 7,02 (1H, dd, J N 8,5 Hz, 2,5 Hz), 7,14 (1H, d, J N 2,5 Hz), 7,38 (1H, d, J N 8,5 Hz), 8,19 (2H, d, J N 8,1 Hz), 8,29 (2H, d, J N 8,1 Hz). A fenti módszerrel, de benzil-hidrogén-tereftalátot alkalmazva (5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2- naftil)-benzil- tereftalátot szintetizálunk fehér szilárd anyag formájában. PMR (CDCb): w 1,32 (6H, s), 1,33 (6H, s), 1,74 (4H, s), 5,44 (2H, s), 7,03 (1H, dd, J N 8,7 Hz, 2.4 Hz), 7,16 (1H, d, J N 2,4 Hz), 7,37-7,54 (6H, m), 8,23 (2H, d, J N 8,7 Hz), 8,30 (2H, d, J N 8,7 Hz). 26. példa (5,5,8,8-Tetrametil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil)--hidrogén-tereftalát 400 mg (0,9 mmól) (5,5,8,8-tetrametil-5,6,7,8-tetrahdiro-2- naftil)-benzil-tereftalát, 60 mg 10%-os palládium-csontszén- katalizátor és 5 ml etil-acetát elegyét hidrogén atmoszférában szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A cím szerinti fehér szilárd anyag formájában kapjuk. Termelés: 86%. PMR (CDCb): w 1,30 (12H, s), 1,71 (4H, s), 7.05 (1H, dd, J N 9,0 Hz, 2,7 Hz), 7,12 (1H, d, J N 2,7 Hz), 7,36 (1H, d, J N 9,0 Hz), 8,25 (2H, d, J N 8,4 Hz), 8,31 (2H, d, J N 8,4 Hz). 27. példa Ezeket a vegyületeket előnyösen topikálisan adagoljuk különböző készítmények formájában. Példaképpen két készítményt adunk meg: Komponens Tomeg% Oldat Retinoid 0,1 BHT 0,1 Alkohol USP 58,0 Polietilén-glikol 400 NF 41,8 Gél Retinoid 0,1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
