201684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott hatóanyag-felszabadítású orális gyógyszerkészítmény előállítására
5 HU 201 684 B 6 poli(vinil-pirrolidon) (USPXXI, 1584. old.) 8,8% Eudragit E (Rohm Pharma) 2,1 % Eudragit RS (Rohm Pharma) 0,8% talkum 9,2% Az USPXXI. szerint 1. sz. készülékben, 100 ford/min sebességgel, 800 cm3 0,1 M HCl-ban végzett analízis eredményeit a 2. ábra D-görbéje mutatja. A többi görbét az említetthez képest növelt vagy csökkentett membránmennyiséggel nyerjük. Ezek az eltérő kibocsátási ütemek is igen jó reprodukálhatóságot garantálnak. Az ismertetett recepttárával 150 és 250 mg közötti diltiazem tartalmú kapszulák készíthetők. 6. példa: 69,30 kg semleges, 0,9-1,1 mm szcmcsemérelű mikrogranulálumot rozsdamentes acéltálba helyezünk, és hozzáadunk 23,00 kg izoszorbid-5-mononitrátot 20,00 kg acetonban oldva és 0,95 kg etil-cellulózt (44,5- 50% etoxi-csoport tartalommal) 45,00 kg melilén-kloridban oldva. Szárítás után a membránt etanolos oldatból visszük fel. A szárított mikrogranulátumok 6,05 kg etil-cellulózt, 0,655 kg sztearinsavat (NF XVI, 1611. old.) és 85 g talkumot tartalmaznak. Az USP XXI. szerint, 2. sz. készülékben, 100 ford/min sebességgel, 1000 cm3 7,5 pH-jú folyadékban végzett analízis a következő kibocsátási eredményt adja: 1. óra 29,7% 4. óra 70,4% 8. óra 88,7% 50 mg-os kapszula összehasonlító vizsgálata az NSZK-ban kapható, ismert Elantan Long készítménnyel 8 önként jelentkező igen jó biológiai hasznosíthatóságot mutat napi egy kapszula bevételével kapott adagolás tekintetében. A fenti recepttárával 20 és 120 mg közötti izoszorbid-5-mononitrát tartalmú kapszulák készíthetők. 7. példa: Mindenben a 6. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy az alábbi százalékos összetételt alkalmazzuk: fcnil-propanol-amin-hidroklorid 31,6% semleges granulátum 56,5% (0,7-1,0 mm-cs) poli(vinil-pirrolidon) 2,0% (k-ériék 30) etil-cellulóz (44,5-50% eloxi) 7,7% sztearinsav (NF XVI, 1611. old.) 0,7% talkum 1,5% Az USP XXI. szerint, 1. sz. készülékben, 100 ford/min sebességgel, 500 cm3 desztillált vízben végzett analízis eredménye a következő: Lóra 51,8% 2. óra 72,2% 4. óra 96,4% A százalékos kibocsátás megegyezik a Svájcban és az USA-ban kapható, ismert Dexatrin készítményével. A fenti recepttárával 10 és 150 mg közötti hatóanyagtartalmú kapszulák készíthetők. 8. példa: 33,00 kg semleges mikrogranulátumot készítünk az 1. példában leírt módon. Erre 40,00 kg diaccrheint viszünk fel olyan kötőanyag alkalmazásával, amely 10,20 kg poli(etilén-glikol)-4000-eí tartalmaz 40,00 kg elanolban. Szárítás után oldatból olyan membránt viszünk fel, amely 42,20 kg etanolt, 2,20 kg etil-cellulózt (44,5-50% etoxi-csoport tartalommal) és 0,500 kg sztearinsavat tartalmaz. Az USP XXI. szerint, 2. sz. készülékben, 100 ford/min sebességgel, 0,05 tömeg% Tween 80-nal kiegészített, 7,5 pH-jú folyadék 900 cm3-ében végzett vizsgálat eredményei a következők: 1. óra 47% 4. óra 73% 8. óra 88% 12. óra 94% 9. példa: 93,00 kg teofillint 3,50 kg poli(vinil-pirrolidon) (k-értéke 30) 14,00 kg etanollal készült oldatával együtt granulálóba visszük be. Szárítás után a granulátumot megszitáljuk, és csak az 500 és 800 pm közötti frakciót tartjuk meg. A finomabb és a durvább frakciót szétporlasztás után kiválogatott szemcsékre visszük fel bevonótálban, kötőoldatként 3,50 kg poli(vinil-pirrolidon)-t (k-értéke 30) alkalmazva, 28,00 kg etanolban. Szárítás után 10,00 kg mikrogranulátumra 0,84 kg etil-cellulózt (44,5-50% etoxi-csoport tartalommal) és 84 g sztearinsavat 16,00 kg etanolban tartalmazó oldatot viszünk fel. Az USP XXI. szerint, 1. sz. készülékben, 125 ford/min sebességgel, 900 cm3 desztillált vízben végzett kibocsátási vizsgálat eredményei a következők: 1. óra 12,7% 2. óra 22,5% 4. óra 37,6% 6. óra 49,1% 8. óra 58,2% 12. óra 71,0% 16. óra 82,3% 10. példa: Összehasonlító kísérlet A találmány szerinti új, időben elnyújtott hatóanyagfelszabadítású gyógyszerkészítménynek ismert módon előállítón hasonló célú, azonos halóar^agot azonos mennyiségben tartalmazó készítménnyel való összehasonlítása céljából párhuzamos in vivo hatóanyag-kibocsátási vizsgálatot végeztünk. A koplaltatott kísérleti személyektől közvetlenül a kísérlet előtt vérmintákat vettünk, majd egy adagban 160 mg hatóanyagot tartalmazó késleltetett halóanyag-felszabadítású, a találmány szerinti eljárással, illetőleg ismert módon előállított tablettát adtunk be nekik, majd 48 óra alatt egyenlő időközökben 17 vérmintát vettünk és ezekben meghatároztuk a vérplazma hatóanyagtartalmát, és a mérési adatokat az órákban mért időt és a vérplazma propranolol-tartalmát kifejező koordináták közötti görbére vittük fel. Az elnyújtott halóanyagkibocsátást az így felvitt görbék alatti (a görbe és a koordináták közötti) terület nagysága alapján hasonlítottuk össze. A vizsgálatokban a találmány szerinti eljárással előállított készíunényként a fenti 2. példa szerint előállított, tablettánként 16 mg propranolol-tartalmú tablettákat egy ismert módon előállított, kereskedelmi forgalomban lévő és gyógyászati célra széles körben alkalmazott, tablettánként ugyancsak 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
