201678. lajstromszámú szabadalom • Eljárás humán retrovírus elleni 3'-azido-3'-dezoxitimidin-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201 678 B 2 A Laláimány tárgya eljárás 3’-azido-3’-dczoxitimidin gyógyászatilag elfogadható származékait tartalmazó emberi retrovírusos fertőzések kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. A retrovírusok az RNS vírusok egy alcsoportját képezik, melyek, hogy megismételjék önmagukat, előbb „fordítottan át kell írni” az RNS-ek genomjait DNS-é (az „átírás” szokásosan az RNS szintézisét írja le DNS- ből). Amint DNS formájában a vírusgenom a gazdasejt genomjával egyesül, kedvező helyzetet teremt a gazdasejt átíró/átiordító mechanizmusának működéséhez, hogy önmagát megismételje. Egyesüléskor a vírus DNS a gazda DNS-től gyakorlatilag nem megkülönböztethető, és ebben az állapotában a vírus addig létezhet, amíg a sejt él. Minthogy ilyen formában gyakorlatilag megtámadhatatlan, minden kezelésnek az életciklus más állapotára kell irányulnia, és szükségképpen addig kell folytatódnia, míg minden vírushordozó sejt el nem hal. A HTLV-I és a HTLV-II mindegyike retrovirus, és emberi leukémiát okozó szerként ismert. A HTLV-1 fertőzés rendkívül széles körben elterjedt és az egész világra kiterjedően, minden évben számos haláleset neki tulajdonítható. A retrovirus egy faját mostanában rcprodukálhalóan az AIDS-ben (Acquired Immune Deficiency Syndrome) szenvedő betegekből izolálták. Miközben a vírust messzemenően jellemezték, annak mindmáig elfogadott neve nincs, így általában vagy mint emberi T-sejt limfolropikus vírus III (HTLV-III), AIDS-szel társult retrovirus (ARV), vagy mint limfadcnopátiával társult vírus (LAV) ismert. Előre bocsátjuk, hogy amíg a vírusnak nemzetközileg elfogadott neve nincs, addig immunhiány vírusként (AIDV) jelöljük. Ezt a vírust (a következőkben AIDV) különösen képesnek tartották az OKT4 felületi markért hordozó T-sejtek fertőzésére és elpusztítására, és most általában az AIDS kórokozójának fogadják cl. A beteg fokozatosan elveszti ezt a T-sejt készletét, felborul az immunrendszer általános egyensúlya, csökken a más fertőzésekkel szembeni lcküzdőképesség, és eleve hajlamossá teszi a fertőzésre, mely gyakran végzetessé válik. így az AIDS áldozatok halálának valódi oka a könnyű fertőzés, mint a tüdőgyulladás vagy a vírus által előidézett rák, és nem az AIDV fertőzés egyenes következménye. Mostanában az AIDV vírust más szövettípusokból szintén kinyertek, beleértve a T*-markcrt viselő B-sejteket, a makrofágokat és a nem vérből származó szöveteket a központi idegrendszerben (CNS). Ez utóbbi fertőzést a klasszikus AIDS szimptómában szenvedő betegekben felismerték, mely fokozatos demielizációval társul, sorvadáshoz és olyan szimptómákhoz vezet, mint amilyen az enkefalopátia, fokozatos dizartria, atakszia és a dezorientáció. Az AIDV fertőzésnek legalább négy klinikai megnyilvánulása van. A kezdeti „hordozó” állapotban a fertőzés egyetlen indikációja az anti-AIDV antitest jelenléte a véráramban. Az a nézet, hogy ez a „hordozó” a fertőzést átadni képes, például vérátömlesztéssel, nemi érintkezéssel vagy injekciós tű használatával. A hordozó állapot gyakran sohasem jut el a második állapotba, melyet a tartós általános nyirokcsomó-megbetegedés (PGL) jellemez. Jelenlegi vélemény az, hogy a PGL betegek mintegy 20%-a a sokkal előrehaladottabb „AIDS-szel rokon tünctcsoport”-ként ismert (ARC) állapotba jut. Az ARC-cal társult fizikai tünetek: az általános gyengeség, a hőmérséklet-emelkedés és a krónikus fertőzés. Ezek az állapotok szokásosan a végső halálos AIDS állapotba jutnak, amikor a beteg a fertőzés kivédésének képességét teljesen elvesztette. Ezen humán retrovírusok és mások létezését csak nemrég ismerték fel, és a betegségek, melyekkel ezek társulnak, fenyegető veszélyt jelentenek, ezért égetően sürgőssé vált ezen vírusok elpusztítására megfelelő módszert kifejleszteni. Az AIDS „gyógyítására” különböző gyógyszereket javasolnak. Ilyenek az antimo-wolframát, a szuramin, a ribavirin és az izoprinozin, melyek vagy valamennyire toxikusak, vagy említésre méltó retrovírus-ellenes Naivitást nem mutatnak. Amint az AIDV genom a fertőzés után a gazdasejt DNS-ével egyesül, ebben az állapotban gyakorlatilag nem leküzdhető, ezért ez addig létezhet, amíg a gazdasejt életben van, miközben újabb fertőzést okozhat. így az AIDS bármilyen kezelése hosszú ideig, talán egész életen át tarthat, melyhez elfogadható toxicilású anyagok lennének szükségesek. Különböző rclorvírusok, például Frien Leukaemia Virus (FLV), a patkány retrovirus elleni vegyüietek tesztelését irodalmak írják le. Például Kreig és mtsai [Exp. Cell. Res. 116,21-29 (1978)], azt találták, hogy a3’-azido-3’-dezoxitimidin (AZT) befolyásolja az FLV-komplex C-típusú részecskéinek felszabadulását és növeli az A-ü'pusú részecskék képződését in vitro vizsgálatok esetén és Ostertag és mtsai fProc, Nat. Acai. Sei. 71, 4980-85 (1974)] az FLV-vel szembeni vírusellenes aktivitás és scjltoxicitás hiánya alapján megállapították, hogy a 3’-azido-3’-dczoxitimidin a „DNS-vírusok okozta betegségek gyógyászati kezelésében a bróm-dezoxiuridint kedvező eredménnyel helyettesítheti”. Bár De Clerq és mtsai [Biochem. Pharm. 29, 1849-1851 (1980)] hat évvel később, az ő tesztjüket alkalmazva, megállapították, hogy a 3’-azido-3’-dezoxitimidin egyik vírussal szemben sem rendelkezik észrevehető aktivitással, beleértve a tehénhimlőt, a HVSI-t és a Varicella Zoster Vírus-t (VZV). Glinski és mtsai [J. Org. Chem. 35,4299-4305 (1973)] a 3’-azido-3’-dezoxitimidin bizonyos származékait, és ezek emlős exoribonukleáz-aktivitását blokkoló képességét írják le, ennek közvetlen gyógyászati jelentősége nincs. Ezen hivatkozások egyike sem említ azonban olyan gyógyhatást, amelyből az AZT és származékai humán gyógyászati alkalmazásra lehetne következtetni. Ennek alátámasztására a hivatkozott publikációkat az alábbiak szerint részletesebben is tárgyaljuk: A Biochem. Pharma (29, 1980, 1849-1851) folyóiratban a 3’-azido-3’-dczoxitimidin (AZT) HSU-1 és vaccinia vírus elleni (mindkettő DNS-vírus), a vesicularis stomatitis vírus elleni (RNS-vírus), valamint az egér L1210 leukémia sejtek elleni tumorellcnes hatását vizsgálták. A bemutatott kísérleti adatok alapján a HSU-t és a vesicularis stomatitis vírusok ellen aktivitást nem tudtak megállapítani (ID50:200 pg/ml), míg a vaccinia vírus esetében 40-100 pg/ml IDS0 értéket mértek. Ez utóbbit összehasonlítva azonban a többi vizsgált vegyületnél kapott értékekkel, megállapítható, hogy az AZT legalább 100-szor kisebb aktivitást mutat, mint például az Ara-A jelű, ismert herpesz-vírus elleni vegyület és kevésbe aktív- mint öt másik vegyület. Figyelemre méltó az a tény, hogy a szerzők a vizsgálati eredmények - azaz a hatásos vegyüietek - értékelésénél az AZT-vei kapcsolatban említést sem tesznek, ami nyilvánvalóan azt je5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
