201676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nikotinfüggőség elleni 2- pirimidinil-1-piperazin-származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201 676 B 2 A találmány tárgya eljárás az (1) képlctű 2-pirimidinil-1-piperazin-származékot tartalmazó, a nikotinfüggőség és ehhez kapcsolódó betegségek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. A 0 129 128. számú európai közrebocsátási iratból ismertek 2-pirimidinil-l-pipcrazin-származékok és ezek anxiolitikus hatása. Ilyen típusú ismert hatóanyag a 8-{4-[4-(2-pirimidinil)-l-piperazinil]-butil}-8-azaspiro[4,5]-dekán-7,9-dion-hidroklorid [INN szerint buspiron, Pharmacol. Biochem. Behav. 23, 687-694 (1985)], a 4,4-dimetil-l-[4-[4-(2-pirimidinil)-l-pipera- 7(nil]-butil}-2,6-pipcridindion-hidroklorid [INN szerint gepiron Naunyn-Schmiedcbcrg’s Arch. Pharmacol. 335, 454-464 (1987)] és a 2-{4-[4-(2-pirimidiniI)-l-piperazinil]-butil) -l,2-bcnzoizotiazol-3(2H)on-l,l-dioxid-hidroklorid [INN szerint ipsapiron, Naunyn-Schmicdeberg’s Arch. Pharmacol. 328,467^470 (1985)]. A nikotinfüggőség a füst iránti erős igényben, az elvonási tünetek fellépésében és abban jelentkezik, hogy a legtöbb dohányos nem képes szokását feladni. Végeztek kísérleteket a függő dohányosok kényszerű dohányzási igényének zabextraktummal, lobelinnal vagy citizinnel való csökkentésére, ezek a kísérletek azonban nem voltak sikeresek [Dtsch. mcd. Wschr, 112, 559-564 (1987)]. Alkalmazták a nikotint magát, például rágógumi formájában, ez a dohányzásról való leszokásnál bizonyos javulást eredményezett [Lancet 2, 27-30 (1987)]. A dohányzásról való leszokásnak ez a módszere azonban problematikus, mivel a nikotin erős méreg és függővé teszi az embert. [J. Amer. Med. Assoc. 255, 3277-3279, (1986)]. Azt tapasztaltuk, hogy az (1) képletű 2-pirimidinil-l-piperazin-származék és savaddíciós sói alkalmasak a dohányzástól való függőség kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. Sókként az ismert módon előállítható, farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóit, legelőnyösebbként a hidroklorid sót említjük meg. Az (1) képletű vegyület antidepressziós és anxiolitikus hatása ismert például a „Trends in Pharmacological Sciences” 8,432-437 (1987) irodalmi helyről, a fentieken kívül nyugtató hatásáról számol be a 3 321 969 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat. Ezekből az ismert hatásokból azonban nem következtethetünk a nikotinfüggőség ellenes hatásra, mivel számos nyugtató hatású vegyülctről, mint például a diazepánról, klór-diazcpoxidról, ismert, hogy nem fejtik ki a találmány szerinti hatást (D. J. Greenblatt + Rí Shader: Benzodiazepines in clinical practice. New York 1974. 223. old.). A szakirodalom arra is utal, hogy az antidepressziós szerek hatástalanok a dohányzásról való leszoktatásnál [H. Bents + G. Buchkrcmcr, Tsch. med. Wschr. 112. 559-564, (1987)], továbbá számos anxiolitikus hatású vegyüld (diazepán, amikriptilin) egyáltalán nem fejt ki nikotinfüggőség elleni hatást (lásd például a fenti, diazepánra vonatkozó hivatkozás). Az ipsapiron előzőekben felsorolt hatásaiból a találmányunk szerint felismert dohányzástól való függőség kezelésére alkalmas hatására nem lehet következtetni, mivel ha ez az összefüggés fennállna, akkor minden ilyen hatásirányú vegyületnek hatásosnak kellene lennie a dohányzás ellen. Az ipsapiron találmány szerinti alkalmazásának újdonságát aláhúzza az a tény is, hogy dohányzásról való leszokásnál eddig nem alkalmaztak olyan vegyületeket, melyek az ipsapironnal egyező hatásmechanizmuson - a szerotoninerg ncurotranszmisszióba való beavatkozáson - keresztül fejtené ki hatását. Az (1) képlctű 2-pirimidinil-l-pipcrazin-származék előállítása ismert (33 21 969. számú német szövetségi köztársaságbcli közrebocsátási irat), és a vegyület például a megfelelő benzizotiazolokból állítható elő (piperazinil)-pirimidin-származék segítségével. Az 1. igénypontban szereplő, „ismert módon előállított” kifejezés a technika állásából megismerhető eljárásokra vonatkozik. A találmány szerinti gyógyászati készítmények általában 1-15 lömcg%, előnyösen 5-10 tömcg% (1) képletű 2-pirimidinil-l-pipcrazin-származékot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények természetesen tartalmazhatnak más ismert, szinergetikus hatást nem eredményező hatóanyagot is. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket ismert módon alakítjuk a szokásos készítményekké, így tablettákká, drazsékká, pirulákká, granulátumokká, aeroszolokká, szirupokká, emulziókká, szuszpenziókká és oldatokká, inert, nem toxikus, gyógyászatiig elfogadható hordozóanyaggal vagy oldószerrel. A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot oldószerekkel és/vagy hordozóanyagokkal keverjük össze adott esetben emulgeálószcrck és/vagy diszpergálószerek alkalmazásával, és víznek hígítószerként való alkalmazása esetén adott esetben scgédoldószerként szerves oldószert is alkalmazunk. Segédanyagokként megemlítjük például a következőket: víz, nem toxikus szerves oldószerek, így paraffinok (például ásványolaj-frakciók), növényi olajok (például földimogyoró/szezámolaj), alkoholok (például etil-alkohol, glicerin), hordozóanyagok így például természetes kőzctlisztek (például kaolinok, agyagok, talkum, kréta), szintetikus kőzetlisztck (például nagy diszperzitásfokú kovasav, szilikátok), cukor (például nyerscukor, tejcukor és szőlőcukor), emulgeálószcrck (például polioxi-etilén-zsírsav-észterek, polioxi-ctilén-zsíralkohol-étcrck, alkil-szulfonátok és aril-szulfonátok), diszpergálószcrck (például lignin, szulfitszcnnylúgok, mctilccllulóz, keményítő és polivinil-pirrolidon) és síkosítóanyagok (például magnézium-sztcarát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát). A készítményeket ismert módon, előnyösen orálisan, parcnterálisan, perlinguálisan vagy intravénásán alkalmazzuk. Orális alkalmazás esetén a tabletták a felsorolt hordozóanyagon kívül egyéb adalékanyagokat, így nát rium-citrátot, kalcium-karbonátot, vagy dikalciumfoszfátot tartalmazhatnak különböző további adalékanyagokkal, így keményítővel, előnyösen burgonyakeményítővel, zselatinnal és hasonló anyagokkal együtt. Alkalmazhatunk a tablcttázásnál síkosítóanyagokat, így magnézium-sztcaátot, nátrium-lauril-szulfátotés talkumot is. Vizes szuszpenzióknál a hatóanyag a felsorolt segédanyagokon kívül különböző ízjavító anyagokat vagy színezékeket tartalmazhat. Parcntcrális alkalmazás esetén az oldatok a hatóanyag mellett megfelelő folyékony hordozóanyagokat tartalmaznak. Általában előnyös intravénás alkalmazás esetén 0,001-1 mg/kg, különösen előnyösen 0,01-0,5 mg/kg testlömegmennyiség beadagolása a hatásos eredmény eléréséhez. Orális alkalmlazás esetén ez 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
