201676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nikotinfüggőség elleni 2- pirimidinil-1-piperazin-származékot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 HU 201 676 B 4 a mennyiség előnyösen 0,01-20 mg/kg, különösen előnyösen 0,1-10 mg/kg testtömeg. Bizonyos esetekben szükséges lehet a megadott mennyiségektől eltérni, mégpedig a kezelt beteg testtömegétől, az alkalmazás módjától, a betegnek a gyógyszerrel szembeni viselkedésétől, a készítmény fajtájától és az adagolás időpontjától illetve intervallumától függően: így bizonyos esetekben a megadott legalacsonyabb mennyiségnél kisebb mennyiség is elegendő, míg más esetekben a felső határt is túl kell lépni. Nagyobb alkalmazási mennyiség esetén ezeket célszerű napi több egységnyi adagra szétosztani. Atalálmány szerinti (1) képletű 2-pirimidinil-l-piperazin-származék megszünteti a kényszerű dohányzás utáni igényt és megkönnyíti így a nikotinelvonást. 1. példa (előállítás) 2- {4-[4-(2-pirimidinil)-l -pipcrazinil]-butil} -1,2- -benzoizotiazol-3(2H)on-l,l-dioxid [(1) képletű vegyület] előállítása 0,02 mól 2-(4-bróm-butil)-l,2-benzoizotiazol-3(2H)on-1,1 -dioxidot és 0,02 mól 1 -(2-pirimidil)-piperazint 0,02 mól kálium-karbonáttal 150 ml abszolút dimetil-formamidban 1 órán át 100 *C-on keverünk. A kapott reakcióelegyct bcpároljuk, vízzel elegyítjük, a szerves anyagot felvesszük metilén-kloridban, a metilén-kloridos fázist szárítjuk és kovasavgél oszlopra visszük és itt metilén-klorid/metanol (95 : 5) arányú elcgyével eluáljuk. Kitermelés 34%, op.: 138-139 'C. 2. példa (alkalmazás) A vizsgált mókuscickányok (Tupaia belangen) szabad választás esetén a vizes nikotin-hidrogén-tartarát-oldatot (10 mg/litcr) előnyben részesítik a vízzel szemben. A vizsgálatban 10 mókuscickánynak szabad választást biztosítottunk a nikotinfclvéteíre. A nikotinoldatot öt egymást követő napon naponta egyszer adtuk az állatoknak a megadott koncentrációban. Az állatoknak mindig lehetőségük volt, hogy nikotinmentcs vizet is igyanak. Az ipsapiront az öt napon keresztül tartó vizsgálatban minden nap a nikotinoldat fogyasztását követően 15-30 perccel adagoltuk orálisan. Az 1. táblázat tartalmazza az ipsapironnak a hatását a szabad akaratból történő nikkotinfelvételre. 1. táblázat A hatóanyag A hatóanyag adagolása (mg/kg p.o.) N% Szignifikancia ipsapiron 15-32,3 p< 0,0003 30-25,9 p< 0,0002 N% adja meg, hogy hány %-kal változott az állatoknak a kezelés alatti nikotinfelvétele, az állatoknak a megelőző héten, még kezeletlen állapotban mert nikotinfogyasztásukhoz (100%) képest. A szignifikanciát a Student-féle t-teszttel páros értékekre számítottuk. A vizsgálat alapján a hatóanyaggal a szabad akaratból történő nikotinfogyaszlás a kezelés után lényegesen csökken. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás hatóanyagként az (1) képletű 2-pirimidinil-l-piperazin-származékot és/vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az ismert módon előállított hatóanyagot a gyógyszerészetben szokásos hordozó és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve nikotinfüggőseg elleni gyógyászati készítménnyé alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a gyógyászati készítmény előállítása során a végtermék tömegéhez viszonyítva 1-15 tömeg% (1) képletű 2-pirimidinil-l-piperazin származékot alkalmazunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 3
