201670. lajstromszámú szabadalom • Eljárás hatóanyagként gyógyászatilag fonotos kationok szervetlen vagy szerves sóit tartalmazó, szabályozott hatóanyagleadású készítmények előállítására
3 HU 201 670 B 4 anyagkioldódás utolsó szakaszában nincs lényeges különbség a kioldott hatóanyag mennyisége között. Ezáltal elkerülhető a szervezet nem kívánt terhelése, a hatóanyag alul-, ill. túladagolása, ill. a vérszintingadozás. A találmány szerint gyógyászatilag fontos kationok szervetlen vagy szerves sóit tartalmazó, szabályozott hatóanyagleadású készítményeket úgy állítunk elő, hogy a megfelelő 0,1-1,5 mm szemcse méretű, kívánt esetben hígított hatóanyagszemcséket a hatóanyag 100 tömegrészére számított 5-15 tömegrész •amfifü típusú akril-metakrilsav-alkilészter kopolimcr vagy amfifil típusú etil-cellulóz és 30-70 tömegrész víz és adott esetben a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagok, lágyítók és/vagy lubrikánsok diszperziójával vonjuk be, ezután a kapott terméket szárítjuk, majd a kapott termék 100 tömegrészére számított 1-5 tömegrész hidrofób etil-cellulóz és 1-5 tömegrész szilikongyanta, 20-90 tömegrész szerves oldószer és adott esetben a gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagok, lágyítók és/vagy lubrikánsok oldatával bevonjuk, szárítjuk és kemény zselatinkapszulába töltjük. A találmány szerinti eljárásban a hatóanyagként használt só szemcseméretét 0,1-1,5 mm, előnyösen 0,2-12 mm közé állítjuk be, és kívánt esetben a gyógyszerkészítésben szokásos egy vagy több segédanyaggal hígítjuk, majd egy amfifil polimer, így akril-metakrilsav-alkilészter vagy etil-cellulóz vizes oldatával bevonjuk. Ezután a szemcséket szárítjuk, majd egy hidrofób polimer réteget viszünk fel, és ezzel alakítjuk ki a kívánt retarditást biztosító bevonatot. Abban az esetben, ha a bevonást az első lépésben etil-cellulóz vizes diszperziójával végezzük (5. példa, Aquacoat ECD 30 felhasználásával) a használt bevonóanyagnak amfifil polimernek kell lennie, mivel ez biztosítja a hidrofil hatóanyagszemcsék egyenletes bevonását és az így keletkezett rétegen a második bevonási lépésnél alkalmazott hidrofób karakterű etil-cellulóz (Ethocell) tapadása megfelelő. A kívánt késleltetett hatóanyagleadást nagyrészt az utóbbi réteg biztosítja, amely keményebb, oldhatatlanabb filmet képez a szemcsék felületén. Fokozatos hidiofil-hidiofób átmenettel biztosítjuk a bevonó rétegek tömör és szilárd kapcsolódását a maghoz és egymáshoz. A fluidizációs rendszerek kedvező áramlástani tulajdonságai révén az előállított késztermék statisztikusan homogén, mind hatóanyagtartalom, mind szemcseméreteloszlás, továbbá kioldódás tekintetében. A találmány szerinti készítmény előállításához sóként pl. kálium-kloridot, kálium-citrátot, lítium-karbonátot, továbbá a gyógyászatban használatos, más szervetlen ionokat, nyomelemeket tartalmazó sókat, így pl. ammónium-kloridot, cink-szulfátot, mangán-kloridot, réz(I)-kloridot alkalmazhatunk. Amennyiben kis mennyiségű hatóanyag bevitele a célunk, akkor ezt kívánt esetben pl. tejcukorral, polivinil-pirrolidonnal stb. hígíthatjuk, mielőtt az akril-metakrilsav-akrilészter kopolimer vagy etil-cellulóz vizes diszperziójával bevonnánk. (Lehmann K. etal., Pharm. Ind. 34,894,1972, Lehmann K. Acta Pharm. Technoi. 21,255,1975) Az akril-metakrilsav-alkilészter kopolimert, ill. etil-cellulózt azért választottuk bevonószerként, mivel a mikroszemcsék, ill. kristályok felületét kevéssé nedvesítő oldószerrel történő bevonásának hatása tapasztalataink szerint esetenként nem kielégítő. Az eljárás elsősorban fluidizációs és porlasztásos granuláló készülékben kivitelezhető a legelőnyösebben. (Chalabala M. Pharmazie 39,643,1984.) A bevonáshoz a hatóanyag 100 lömegrészére számított 5-15 tömegrész amfifil típusú akril-metakrilsav-alkilészter kopolimert vagy 5-15 tömegrész amfifil típusú etil-cellulózt és 30-70 tömegrész vizet tartalmazó diszperziót használunk, melyhez kívánt esetben egy vagy több, gyógyszerkészítésben szokásos segédanyagot (pl. talkumot); lágyítót (pl. trietil-citrátot) és/vagy lubrikánst adhatunk. Ezután a kapott szemcséket 15-80 *C közötti hőmérsékleten szárítjuk. A szárított szemcséket hidrofób etil-cellulóz, metil-szilikongyanta és adott esetben a gyógyszerkészítésben szokásos egy vagy több segédanyag (pl. magnézium-sztcarát); lágyító (pl. triacetin, dictil-ftalát) és/vagy lubrikáns (pl. talkum) szerves oldószeres oldatával vonjuk be, megszárítjuk és kemény zselatin kapszulákba töltjük. Szerves oldószerként előnyösen aceton és etanol clcgyét alkalmazzuk. A szerves oldószeres bevonási lépésben a készítmény 100 tömegrészére számítolt 1-5 tömegrész etil-cellulózt és szilikongyantát használunk 20-60 tömegrész szerves oldószerben oldva. A szerves oldószer előnyösen etanol-accton 1: 1 arányú elegye. A kísérleteinkhez felhasznált kálium-kicsid kiindulási szcmcsemércteloszlása a következő volt: 0,800 m fölött 1,74% 0,630-0,800 mm 3,84% 0,500-0,630 mm 18,35% 0,400-0,500 mm 45,76% 0,315-0,400 mm 27,53% 0,250-0,315 mm 2,06% 0,250 mm alatt 0,72% A hatóanyagtartalom-meghatározást argentometriás titrálással (Volhard-eljárás), kioldódási sebességet a 21. kiadású amerikai gyógyszerkönyv (USP XXL) 1243. oldalán leírt 1. sz. készülékkel végeztük, 100/min fordulatszámmal kosaranként 1-1 kapszula felhasználásával. Vizsgálati folyadékként desztillált vizet használtunk, mivel elővizsgálataink során megállapítottuk, hogy mind desztillált vízben és gyomomedvnek megfelelő kémhatású savas közegben, továbbá enzimmentes mesterséges bélnedvben mérve közel azonos kioldódási eredményt kapunk: 1. táblázat Az 1. példa szerinti eljárással készült szabályozott hatóanyagleadású kálium-klorid kapszula kioldódási eredményei Idő (óra) Hatóanyagkioldódás %-ban dcszt. víz pH=5,7 kb. 0,ln HNO3 PH=1,15 mester, bein. pH=7,45 1 19,63 18,40 9,49 2 41,35 35,35 32,19 3 58,31 51,20 56,83 4 62,11 61,83 66,17 5 78,53 70,98 77,49 6 86,29 79,83 83,015 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
