201559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szacharid-származékok előállítására
1 HU 201559 B 7 A találmány tárgya eljárás új szacharid-származékok előállítására. Közelebbről a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új a-D-glükopiranózszármazékok előállítására szabad alakban vagy sóformában. Az (I) általános képletben Rl hidroxilcsoporttal helyettesített 12-16 szénatomos alkanoilcsoport, R.2 és R.3 jelentése adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 12-16 szénatomos alkanoiloxi-csoporttal helyettesített 12-16 szénatomos alkanoilcsoport. Az alkanoilcsoport előnyösen 14 szénatomos, és adott esetben előnyösen a 3-as helyzetben hidroxilvagy acil-oxi-csoporttal monoszubsztituált lehet; ez utóbbi alkanoil-oxi-csoportban az alkanoilcsoport előnyös jelentése szintén a fentiekben meghatározott, és 3-as helyzetében a konfiguráció R vagy S lehet. Ennek következtében a megfelelő (I) általános képletű vegyületekben Ri, R2 és R3 lehetnek nem- királisak, vagy R- vagy S-konfigurációjúak. Ha királisak, akkor az R-konfiguráció előnyös. Az alábbiakban leírt előállítási eljárások során a konfiguráció változatlan marad, azaz ha R-, illetve S-, illetve racém kiinduló anyagot alkalmazunk, akkor az ennek megfelelő R-, illetve S-, illetve racém végterméket kapjuk. Az alkanoilcsoport előnyösen szubsztituált; előnyös szubsztituense a hidroxilcsoport. Az Ri, R2 és R3 szubsztituensek jelentése előnyösen azonos. Az (I) általános képletű vegyületek egyik alcsoportját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek és sóik, ahol az (I) általános képletben Ri, R2 és R3 jelentése azonos a fenti (I) általános képlet esetére meghatározottal, azzal a megkötéssel, hogy R2 és R3 azonosak. Az (I) általános képletű vegyületeknek ebben az alcsoportjában Rí R2-vel és R3-mal azonos vagy azoktól különböző lehet. Az (I) általános képletű vegyületek egy másik alcsoportját képezik azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Ri, R2 és R3 jelentése azonos a fenti (I) általános képletre meghatározott jelentésekkel, azzal a megkötéssel, hogy ha Rí jelentése 3-hidroxi-dodekanoil- vagy 3-hidroxi-hexadekanoil-csoport, akkor R2 és R3 közül legalább az egyiknek a jelentése a dodekanoil-, 3-(R)-hidroxi- dodekanoil- vagy 3-(R)-hidroxi-dodec-5-cisz-enoil-csoporttól eltérő. Ennek az alcsoportnak egyes vegyületeiben Ri, R2 és R3 jelentése ugyanaz, mint a fenti (I) általános képletben, azzal a megkötéssel, hogy Rí jelentése a 3-hidroxi-dodekanoil- és 3-hidroxi-hexadekanoil- csoporttól eltérő; valamint R2 és R3 jelentése a dodekanoil-, 3-hidroxi-dodekanoil- és 3-hidroxi-dodec-5-enoil- csoporttól eltérő. Az (I) általános képletű vegyületek egy harmadik alcsoportját képezik azok a vegyületek, amelyek (I) általános képletében R2 és R3 jelentése ugyanaz, mint a fenti (I) általános képletben, és Rí jelentése 12-16 szénatomos, 3-as helyzetében hidroxilcsoporttal monoszubsztituált alkil-karbonil- csoport. Ezek egyik alcsoportjában R2 és R3 jelentése 12-16 szénatomos, adott esetben 3-as helyzetben hidroxilcsoporttal monoszubsztituált alkil-karbonilcsoport. Az utóbbi alcsoport egyes vegyületeiben Ri, R2 és R3 12-16 szénatomos, 3-as helyzetben hidroxil-csoporttal monoszubsztituált alkil-karbonil-csoportot jelent. A találmány szerinti vegyületek szerkezete némileg hasonló egyrészt a Gram-negatív baktériumokból származó lipid A anyaghoz, és annak monoszacharidprekurzor anyagához, a lipid X vegyülethez; valamint a 180 608 számú európai szabadalmi leírásban (Sandoz) a 86/05687 számú (WARP) és a 87/00174 számú (Sandoz) PCT közrebocsátási iratokban ismertetett vegyületekhez. A 86/05687 számú PCT közrebocsátási iratban már leírták, hogy az (I) általános képletű vegyületek farmakológiailag hatásosak. A jelen találmány bejelentésének időpontjáig egyáltalán nem írtak le 2,3,4-triacilezett glükózaminszármazékokat a lipid A anyag komponenseiként vagy származékaiként. A 86/05687 számú (WARF) PCT közrebocsátási irat 5. oldalán közölt, igen széles kört felölelő, spekulatív jellegű képlet értelemszerűen magában foglalhat ugyan 2,3,4-tri- és 2,3,4,6-tetraacilezett glükózaminokat, ebben a bejelentésben azonban nem közük ezeknek a vegyieteknek az előállítását, amelyek a természetben fordulnak elő. Ezenfelül a jelen találmány szerinti vegyületek előnyös farmakológiái sajátosságokkal rendelkeznek. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő szabad vagy só alakban, hogy egy megfelelő (II) általános képletű vegyületből - amelyben R és R’ jelentése védőcsoport; és Rf, illetve R2’, illetve R3' jelentése azonos Rí, illetve R2, illetve R3 jelentésével azzal a megkötéssel, hogy amennyiben hidroxilcsoportot tartalmaznak, akkor az védőcsoporttal van ellátva - a védőcsoportot eltávolítjuk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet szabad formában vagy valamilyen sója alakjában elkülönítjük. A találmány szerinti eljárás védőcsoport-eltávolítási reakció, amely ismert módszerek alkalmazásával végezhető. A védőcsoport eltávolítása - a védőcsoportok jellegétől függően - egyetlen lépésben vagy több, egymást követő, lépésben végezhető. Ha a védőcsoportok hidrogenolízissel lehasithatók - ilyen például a benzil- vagy a trifenil-metil-csoport -, akkor a védőcsoportot hidrogenolitikusan, például csontszénre lecsapott palládiumkatalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel távolíthatjuk el. Védőcsoportokként célszerű a szacharidok kémiájában általánosan alkalmazott védőcsoportok bevezetése: R’ például trifenil-metil- csoport lehet. A foszfát- vagy a hidroxilcsoport esetében általánosan ismert, célszerű védőcsoport például a benzilcsoport. Az így kapott (I) általános képletű vegyületek a reakcióelegyből ismert módon elkülöníthetők és tisztíthatok. Az (I) általános képletű vegyületeket szabad formájukban vagy só alakban különíthetjük el. Előnyös sóképző komponensek a bázisos hidrofil vegyületek, így a trisz(hidroxi-metil)-amino-metán és az L-lizin. A bázisok ismert módon alakíthatók sóikká, és viszont. A kiinduló anyagokként alkalmazott vegyületek ismert eljárások segítségével állíthatók elő. A (II) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (ID) általános képletű vegyületet - amelyben R és R’ jelentése a fentiekben meghatározott; és R4, R5 és R6 jelentése hidrogénatom, vagy azonos Rí, illetve R2, illetve R3 fentiekben meghatározott jelentésével, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben hidroxilcsoportot tartalmaznak, akkor az védőcsoporttal van ellátva; valamint azzal a további megkötéssel, hogy R4, R5 és R6 közül legalább az egyiknek a jelentése hidrogénatom, - acilezünk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
