201558. lajstromszámú szabadalom • Egylépcsős eljárás vegyesen szubsztituált 1,2-diacil-sn-glicero-3-foszfokolinok előállítására
1 HU 201558 B 2 1. példa l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-foszfokolin 7.63 g (10 mmól) l-0-tritil-2-oleoil-sn-glicero-3- foszfokolint 100 ml metilén-kloridban oldunk, az oldathoz hozzáadjuk 9,90 g (20 mmól) palmitinsavanhidrid oldatát és 5,68 g (40 mmól) bór- trifluorid-éterát éteres oldatát és egy órán keresztül keverjük 0 °C-on. Ezután erós keverés közben hozzáadjuk 25 g nátrium- hidrogén-karbonát 20 t %-os vizes szuszpenzióját és 10 percig keverjük az elegyet a gázfejlődés befejeződéséig. Ezután 50 ml metanolt adunk hozzá, leszűrjük, 70 ml 2:1 tf arányú kloroform/metanol elegyet adunk hozzá és a fázisokat szétválasztjuk. Az alsó fázist kétszer mossuk 1:1 tf arányú víz/metanol gyengén ammónium-hidroxidos elegyével és egyszer víz/metanol 1:1 arányú eleggyel és ezután szárazra pároljuk. A kapott olajszerű nyersterméket tisztítás céljából Kieselgélen kromatografáljuk. (Eluens: kloroform-metanol-víz: 10/20/3, v/v/v elegye). így 6,98 g tiszta terméket kapunk (az elméleti érték 91,9 %-a). Rf-0,40 (CHCl3/CH3OH/konc. NH3-65/35/5, v/v/v) 'H-NMR-spektrum (delta ppm-ben): 0,9 (6H, CH3) 1,3 (CH2) 1,6-2,3 (alfa- és béta- CH2) 3,16 (9H, s, N-CH3) 3,3-4,4 (8H, CH2, glicerol, kolin) 5,1 (1H, -glicerol) 5,34 (2H, olefin) Elemanalízis adatok a C42H82NO8P (móltömeg-760,09) képletre: Számított: C 66,37 % H 10,87 % N 1,84 % P 4,08 % Mért: C 66,2 % H 10,9 % N 1,7 % P 3,9 %. Az 1. példában megadott munkamódszerrel analóg módon nyertük: 2. példa l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-foszfokolin 7.63 g (10 mmól) l-0-tritil-2-oleoil-sn-glicero-3- foszfokolint reagáltatunk 5,86 g (20 mmól) 1-palmitoil-l,2,4-triazollal 11,36 g (80 mmól) bór-trifluoridéterát jelenlétében. Kitermelés: 6,84 g (az elméleti érték 90 %-a) tiszta termék, amely az 1. példában kapott termékkel azonos. Az l-palmitoil-l,2,4-triazol előállítása: Palmitinsav-kloridot feloldunk metilén-kloridban és hozzácsepegtetjük egy olyan oldathoz, mely 2 ekvivalens 1,2,4- triazolt tartalmaz metilén-kloridban, néhány órán át keverjük az elegyet szobahőmérsékleten, szűrjük és a szűrletet közvetlenül alkalmazzuk a reakcióban. 3. példa l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-foszfokolin 763 mg (1 mmól) l-0-tritil-2-oleoil-sn-glicero-3- foszfokolint reagáltatunk 628 mg (2 mmól) palmitoil-etil-karbonáttal 568 mg (4 mmól) bór-trifluoridéterát jelenlétében 20 “C-on. Kitermelés: 614 mg (az elméleti érték 80,8 %-a) tiszta termék, amely az 1. példában kapott termékkel azonos. A palmitoil-etil-karbonát előállítása: Palmitinsavat és klór-hangyasav-etil-észtert 1:1 mólarányban reagáltatunk metilén-kloridban száraz nátrium-karbonát jelenlétében. A szervetlen anyagtól megszűrjük és a kapott szűrletet közvetlenül felhasználjuk a reakcióban. 4. példa l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-foszfokolin 7,63 g (10 mmól) l-0-tritil-2-oleoil-sn-glicero-3- foszfokolint, melyet 100 ml vízmentes dietil-éterben oldunk, 9,90 g (20 mmól) palmitinsavanhidriddel és 5,68 g (40 mmól) bór-trifluorid- éteráttal reagáltatunk 20 “C-on. Kitermelés: 4,53 g (az elméleti érték 59,6 %-a) tiszta termék, mely az 1. példából kapott termékkel azonos. 5. példa l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosrfokolin 3.82 g (5 mmól) l-0-tritil-2-oleoil-sn-glicero-3- foszfokolint, melyet 50 ml vízmentes acetonitrilben oldunk 4,95 g (10 mmól) palmitinsavanhidriddel és 2,84 g (20 mmól) bór-trifluorid- éteráttal reagáltatunk 20 “C-on. Kitermelés: 2,19 g (az elméleti érték 57,6 %-a) tiszta termék, azonos az 1. példából nyert termékkel. 6. példa l-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-foszfokolin 3.82 g (5 mmól) l-0-tritil-2-oleoil-sn-glicero-3- foszfokolint, melyet 50 ml vízmentes szén-tetrakloridban oldunk, 4,95 g (10 mmól) palmitinsavanhidriddel és 2,84 g (20 mmól) bór-trifluorid- éteráttal reagáltatunk 20 °C-on. Kitermelés: 2,84 g (az elméleti érték 74,7 %-a) tiszta termék, azonos az 1. példából kapott termékkel. 7. példa 1 -sztearoil-2 -palmitoil-sn-glicero-foszfokolin 1,48 g (2 mmól) l-O-tritil-2-palmitoil-sn-glicero- 3-foszfokolint reagáltatunk 2,20 g (4 mmól) sztearinsavanhidriddel 1,14 g (8 mmól) bór-trifluorid-éterát jelenlétében. Kitermelés: 1,35 g (az elméleti érték 88,3 %-a) tiszta termék. Rf=0,40 (mozgófázis, mint az 1. példában). NMR=0,9 (6H, CH3), 1,3 (CH2), 1,6-2,3 (alfa és béta- CH2), 3,16 (9H, s, N-CH3), 3,3-4,4 (8H, CH2, glicerin, kolin), 5,12 (1H, CH-glicerin). Elemanalízis adatok a C42H84NO8P (Móltömeg-762,11) képletre Számított: C 66,19 % H 11,11 % N 1,84 % P 4,06 % Mért: C 65,9 % H 11,4 % N 1,7 % P 3,9 %. 8. példa l-palmitoil-2-acetil-sn-glicero-foszfokolin 1,08 g (2 mmól) l-0-tritil-2-acetil-sn-glicero-3- foszfokolint reagáltatunk 1,98 g (4 mmól) palmitinsavanhidriddel és 1,14 g (8 mmól) bór-trifluorid-éteráttal. Kitermelés: 0,94 g (az elméleti érték 87,4 %-a) tiszta termék Rf-0,28 (mozgó fázis, mint az 1. példában) NMR: 0,9 (3H, CH3, 1,3 CH2), 1,6-2,3 (alfa és béta-CH2), 2,13 (3H, s, CH3CO), 3,16 (9H, s, N-CH3), 3,3-4,4 (8H, CH2- glicerin, kolin), 5,1 (1H, CH-glicerin). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
