201558. lajstromszámú szabadalom • Egylépcsős eljárás vegyesen szubsztituált 1,2-diacil-sn-glicero-3-foszfokolinok előállítására
1 HU 201558 B 2 továbbá hexametil-foszforsav-triamid, N-metil-pirrolidon, dimetil-szulfoxid, vagy az említett oldószerek keverékei tetszés szerinti összetételben. Mint a találmány szerinti reakcióra különösen alkalmas oldószert a metilén-kloridot, kloroformot, dietil-étert, acetonitrilt vagy etil-acetátot kell megnevezni. Mint (III) általános képletű acilezőszer, a fent bemutatott reaktív karbonsavszármazékok önmagukban azonos módon alkalmasak a találmány szerinti eljáráshoz. A kiválasztás rendszerint azokhoz az előnyökhöz igazodik, amelyek ezen karbonsavszármazékok előállításánál és elérhetősénél vannak, az Rí csoport mindenkori jelentésétől függően a (III) általános képletű vegyületekben. Ilyen szempontból különösen előnyös karbonsavszármazékok az olyan (III) általános képletű anhidridek, amelyekben X egy (IV) általános képletű karbonsavcsoportot jelent, vagy az olyan (III) általános képletű vegyes anhidridek, ahol X az (V) képletű trifluor-acetát-csoportot jelenti. Különösen előnyös acilezőszerek továbbá a (III) általános képletű „karbonsav-szolidek”, melyekben X 1,2,4-triazolilcsoport vagy tetrazolilcsoport. Másrészt az acilezőszerekként megnevezett, (III) általános képletű „aktív észterek” között - melyeknél X egy (V) általános képletű szénsavcsoportot jelent - egész különösen előnyösek az olyan vegyületek, melyekben az említett R3 csoportok jelentése metil-, etil- vagy benzilcsoport. A találmány szerinti reakciónál meglepő módon egy teljesen űj eljárási technikával, egyetlen reakciólépésben, a köztitermékek bármiféle elkülönítése nélkül, lehetővé válik a (II) általános képletű kiindulási vegyületekben az 1-O-trifenil-metil- védőcsoport lehasítása, és a glicerin szabaddá tett 1-helyzetébe a kívánt acilcsoport bevitele. Olyan egylépcsős reakciókat, melyeket az eljárástechnikában „egyedényes” reakcióként is ismerünk, amelyek két, önmagában alapvetően különböző reakciótípus - mint egy OH-védőcsoport eltávolítása a hidroxilcsoport felszabadítása közben és ennek acilezése - egyetlen reakciólépésben foglalnak magukban, eddig sem a foszfatidil-kolinok előállításánál, sőt kémiai eljárástechnikában sem ismertek. Ez az új eljárástechnika egy ún. „3-komponensű reakciórendszer bevezetését feltételezi, amely magába foglalja a védett (II) általános képletű kiindulási vegyületek és egy (III) általános képletű acilezőszer mellett egy alkalmas savas ágens egyidejű jelentését a trifenil-metil-védőcsoport eltávolítására. Mint savas ágens részint mind anorganikus, mind organikus protonsavak, részint Lewis-savak jönnek számításba. Alkalmas anorganikus protonsavak előnyösen a folyékony vagy gázhalmazállapotú ásványi savak, mimelett a savak ezen csoportjánál száraz sósavgáz bevezetése a reakcióelegybe egész különlegesen bevált. A szerves protonsavak közül előnyösek a karbonsavak és a perfluorozott karbonsavak, különösen a trifluor-ecetsav, vagy alifás és aromás, adott esetben perfluorozott szulfonsavak, mint a metánszulfonsav, etánszulfonsav, perfluor-metánszulfonsav, benzolszulfonsav-, p- toluol szulfonsav, és hasonlók, mimellett itt ismét előnyös helyzetet foglal el a metánszulfonsav. A Lewis-savak között elsősorban megemlítendő a bór-trifluorid, bór-triklorid, alumínium-klorid, cinkklorid és ezeknek szokásosan alkalmazott adduktumai elektrondonorokkal, amilyenek az éterek, merkaptánok, tioéterek, aminok és hasonlók. Egész különösen előnyös a Lewis-savak csoportjában a bór-trifluoridéterát alkalmazása. A találmány szerinti „egyedényes reakció”-t gyakorlatilag célszerűen úgy hajtjuk végre, hogy egy „3-komponensű reakcióelegyet” képezünk a (II) általános képletű kiindulási vegyületből a (III) általános képletű acilezőszerből és a savas ágensből egy , az előbbiekben megnevezett oldószerben vagy oldószerelegyben és teljes átalakulásig reagáltatjuk. Önmagában véve a reakcióban részt vevő anyagok egymáshoz képest ekvimoláris mennyiségben használódnak fel. A reakciósebesség növelésére és a kitermelések javítására mégis előnyösnek mutatkozott mind az acilezőszert, mind a savas ágenst a (II) általános képletű kiindulási vegyülethez viszonyítva feleslegben alkalmazni. Az eljárásnak egy különösen előnyös kivitelezési formájában az acilezőszert 1,2,2- szeres moláris feleslegben és savas ágenst 2-8-szoros moláris feleslegben adagoljuk, mindig a (II) általános képletű kiindulási anyagra vonatkoztatva. A reakció-hőmérsékletet széles tartományban, -10 °C-tól az oldószer, vagy a legalacsonyabb forráspontú oldószerkomponens forráspontjáig önmagában tetszés szerint választjuk meg. Előnyös mégis a reakciót 0 °C és 20 °C közötti hőmérséklet-tartományban végezni. A reakció időtartama a szokásos paraméterektől - így a reakció- hőmérséklettől, a reakciópartnerek reaktivitásától a reakciókeverék nagyságától és hasonló faktoroktól - függ és rendszerint néhány perctől több óráig tart. A reakcióelegy feldolgozását és az (I) általános képletű végtermék elkülönítését szokásos, minden szakember által közismert, kémiai munkamódszerekkel végezzük. Például a reakcióelegyet semlegesíthetjük és a képződött 1,2-diacil-sn- glicero-3-foszfokolint két fázis között megoszlatva és a terméket tartalmazó fázist többször kimosva már nagyon tiszta alakban kinyerhetjük. A (I) általános képletű vegyület tisztaságának megállapítása előnyösen kromatográfiás módszerek alkalmazásával, például vékonyréteg-kromatográfiával, oszlopnagynyomású folyadék-kromatográfiával és hasonlókkal történik. A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi nemcsak a vegyesen szubsztituált l,2-diacil-sn-glicero-3-foszfokolinok lényegesen egyszerűbb, gyorsabb és effektívebb előállítását, hanem nem várt módon egységesebb és tisztább termékeket ad, mint az eddig ismert eljárásokkal. Különösen az izomerképződés, mely a glicerin 2-helyzetéből az 1- helyzetébe való acilvándorlás következménye - mely különben mint nem kívánt mellékreakció a legtöbb esetben megfigyelhető - a találmány szerinti eljárásnál gyakorlatilag nem lép fel, ezáltal több, mint 98 % egységes terméket kaphatunk. A találmány szerinti eljárás céljára kiindulási anyagként alkalmazott l-O-trifenil-metil-2-acil-sn-glicero-3- foszfokolinok előállítása a 0161519 számú európai szabadalmi bejelentésben minden részletében le van írva. A következő példák közelebbről megvilágítják a találmányt. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
