201558. lajstromszámú szabadalom • Egylépcsős eljárás vegyesen szubsztituált 1,2-diacil-sn-glicero-3-foszfokolinok előállítására
1 HU 201558 B 2 A találmány tárgya új, egylépcsős eljárás ismert köztitermékekből olyan kémiailag definiált, enantiomertiszta l,2-di-acil-sn-glicero-3-foszfokolinok előállítására, amelyek a glicerin 1- és 2-helyzetében egymástól függetlenül különböző alcsoportokkal szubsztituálva vannak. A 01 615 19 számú európai szabadalmi bejelentés szubsztituálatlan és szubsztituált 1-O-trifenil-metilsn-glicero-foszfokolinokat ismertet, foszfatidil-kolinok szintézisének köztitermékeként. Ezekből a köztitermékekből, különösen előállíthatők egyszerű módon vegyesen szubsztituált, enantiomertiszta 1,2-diacil-snglicero-3-foszfokolinok úgy, hogy először is a glicerin szabad 2-helyzetébe a kívánt acilcsoportot egy 1-0- trifenil-metil-2-acil-sn-glicero-3-foszfokolin képzésével bevisszük, az 1-O-trifenil- metil védőcsoport lehasításával egy 2-acil-sn-glicero-3-foszfokolint mint további köztiterméket izolálunk, és ezt végül az utolsó, elkülönített eljárási lépésben a glicerin 1-helyzetű acilezésével a kívánt végtermékké átalakítjuk. Bár a 01 615 19 számú európai szabadalmi bejelentésben nyilvánosságra hozott eljárás igen lényeges haladást képvisel a vegyesen szubsztituált 1,2- diacil-sn-glicero-3-foszfokolinok szintézisében, és első ízben teszi lehetővé e fontos vegyületeknek ipari méretekben is gazdaságos és időt megtakarító módon való előállítását, a találmány feladata volt az eljárás még további egyszerűsítése, mimellett pontosan ennek nagyipari alkalmazását tekintbe véve, elsődleges célunk volt több eljárási lépés egybefoglalása az egyes köztitermékek izolálásának és elválasztásának az elkerülésével. Ezt a feladatot a találmány szerinti megoldással nem várt módon egyszerűen és hatékonyan oldottuk meg, úgy hogy egy egylépcsős eljárást dolgoztunk ki, amellyel az l-O-trifenil-metil-2-acil-sn- glicero-3- foszfokolinokat egy úgynevezett „egyedényes” reakcióban közvetlenül átalakíthatjuk a vegyesen szubsztituált 1,2-diacil- sn-glicero-3-foszfokolinokká. A találmány tárgya tehát egylépcsős eljárás az (I) általános képletű vegyesen szubsztituált, enantiomertiszta, 1,2-diacil-sn- glicero-3-foszfokolinok előállítására, a képletben Rí jelentése valamely 13-20 szénatomos alkenilcsoport vagy egy, adott esetben halogénatommal kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált 1-24 szénatomos alkilcsoport és R2 jelentése valamely 13-22 szénatomos alkenilcsoport vagy egy, adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal egyszeresen vagy halogénatommal kétszeresen vagy háromszorosan szubsztituált 1-24 szénatomos alkilcsoport, a találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy valamely (II) általános képletű l-O-trifenil-metil-2- acil-sn-glicero-3-foszfokolint - ahol R2 jelentése a fenti és T jelentése trifenil-metil-csoport, amelynek fenilcsoportjai adott esetben 1-9 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-9 szénatomos alkoxicsoporttal és/vagy halogénatommal egyszeresen helyettesítettek lehetnek egy (III) általános képletű reakcióképes karbonsavszármazékkal - a képletben Rí jelentése a fenti és X jelentése a) egy (IV) általános képletű vagy (V) képletű csoport, ahol Rí jelentése a fenti, vagy b) egy (VI) általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy fenil -(1-4 szénatomos)-alkil-csoport, vagy c) 1,2,4-triazolilcsoport vagy tetrazolilcsoport, egy protonsav vagy egy Lewis-sav, vagy ezeknek elektrodonorokkal képzett addukjai jelenlétében, a reakciópartnerekkel szemben inert oldószerben vagy oldószerelegyben, -10 °C és legfeljebb az oldószer vagy a legalacsonyabb forráspontú oldószerkomponens forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatunk, és a kapott (1) általános képletű vegyületeket a reakcióelegyből izoláljuk. A leírásban alkalmazott nomenklatúra és helyjelölés a glicerin- foszfokolinra és származékaira vonatkozóan a Biochem. J. 171, 29-35 (1978) közleményben megadott szabályokat követi. Az „en” rövidítés az említett vegyületek szisztematikus kémiai jelöléseiben „stereospezifisch numeriert”: sztereospecifikusan számozottat jelent. A leírásban szereplő összes helyzeti jelölés, mely a glicerin-maradék szubsztituenseínek helyzetére vonatkozik, ezen a sztereospecifikus számozáson alapul. Az Rí és R2 szubsztituensek jelentésében az alkilcsoportok egyenesláncú vagy egyszer vagy többször elágazó telített szénhidrogéncsoportot és az alkenilcsoportok egyenesláncú vagy egyszer vagy többször elágazó, egyszeresen vagy többszörösen telítetlen szénhidrogéncsoportot jelentenek. Az Rí és R2 szubsztituens által képviselt alkilcsoport az említettek szerint egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva lehetnek, mimellett halogénatomként a klór-, bróm- , jódvagy fluoratom, és alkoxicsoportokként a metoxi-, etoxi-, propil-oxi-, butil-oxi-csoportok és hasonlók jönnek számításba. A (II) általános képletben T-vel jelölt trifenil-metilvédőcsoport előnyösen szubsztituálatlan, azonban bizonyos esetekben - az oldhatóság javítása céljából - előnyös lehet olyan trifenil-metil-csoportokat bevinni, melyek egy, két vagy mindhárom fenilcsoporton egyszer vagy többször szubsztituálva vannak, mimellett ez esetben szubsztituensekként különösen egyenes láncú vagy elágazó láncú 1-6 szénatomos alkilcsoportok, vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoportok vagy a fent említett halogénatomok jönnek számításba. Ha a (III) általános képletben X egy (VI) általános képletű szénsavcsoportot jelent, R3 előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, buti!-, szék- vagy terc-butilcsoport. A fenil-( 1—4 szénatomosj-alkilcsoport benzilcsoportot vagy fenil- etil-csoportot jelöl. A (II) általános képletű vegyületeket a (III) általános képletű vegyületekkel a találmány szerint egy olyan poláris aprotikus oldószerben vagy oldószerelegyben reagáltatjuk, amely a mindenkori reakciópartnerekkel szemben inert és melyben ezek jól oldódnak. Ide tartoznak előnyösen éterek, mint dietiléter, diizopropil-éter, tetrahidrofurán, dioxán, etilénglikol-dimetil- éter és hasonlók; halogénezett alifás és aromás szénhidrogének, mint metilén-klorid, kloroform, 1,2-diklór-etán, szén-tetraklorid, klór-benzol, p-klór-toluol és hasonlók; karbonsavak észterei, amidjai és nitrilei, mint metil-, etil-, butil-acetát, dimetilformamid, dimetil-acetamid, acetonitril és hasonlók; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
