201555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(trialkil-benzil)-piperazinil-csoporttal helyettesített rifamicinek diacil-származékainak és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására
1 HU 201555 B 2 Tömegspektrum: m/z = 1080 (M+ + H), amely megfelel a C61H81N3O14 összegképletnek. ’H-NMR (CDCI3) ppm: 6.83 s (2H a benzilcsoport aromás gyűrűjén) 5.2 dd (H-21) 2,37 1 s (az aromás gyűrűhöz kapcsolódó 2,27 j metilcsoportok) 3,48 AB (a benzilcsoport metiléncsoportja) 1.47 I ) s (a pivaloilcsoport metilcsoportja) 1,42 J 0,95-) 0,85 1 s (4H a metilcsoportok vagy 0,70 f az anszagyűrű hidrogénjei) 0,18 J 13C-NMR (CDCI3) ppm: 179.2 IC (pivaloil-karbonil) 176,8 IC (pivaloil-karbonil) 27.3 } 3C i (a pivaloilcsoport metilcsoportjai) 27.2 J 3C 53.2 '1 2C / (a piperazincsoport metiléncsoportjai) 49.0 j 2C 56.0 IC (a benzilcsoport metiléncsoportjai) 173.5 'l 2C 135.6 j IC 131,1 } IC (trimetil-fenil-csoport) 128.6 2C 20.4 J 3C b) 8-O.N-Dipivaloil-vegyület: UV-spektrum (etanolban, kmax (e)): 264 (31880), 320 (váll), 350 (váll), 524 (2200) nm. Tömegspektrum: m/z - 1080 (M+ + H), ami megfelel a C6IDH81N3O14 összegképletnek. IR-spektrum (CH2CI2): 3500, 2960, 2940, 1735, 1710, 1640, 1600, 1565 cm1, amid-NH- nem látható. 'H-NMR (CDCI3) ppm: 6.83 s (2H a benzilcsoport aromás gyűrűjén) 3,45 AB (a benzilcsoport metiléncsoportja) 3.05 m (H-21) 2,33 1 i s (a benzilcsoporton lévő 3 metilcsoport) 2,26 J 1.48 ] > s (a pivaloilcsoportok 6 metilcsoportja) 1,44 J 1.07 0,96 ( d (4H a metilcsoportok 0,81 f vagy az anszagyűrű hidrogénjei) 0,24 J 13C-NMR (CDCI3) ppm: 190.4 IC (pivaloil-karbonil) 179.0 IC (pivaloil-karbonil) 45.3 IC (a pivaloilcsoport kvatemer szénatomja) 40.5 IC (a pivaloilcsoport kvatemer szénatomja) 29.4 3C (a pivaloilcsoport 3 metilcsoportja) 27.7 3C (a pivaloilcsoport 3 metilcsoportja) 52.5 ■) 2C } (a piperazincsoport 4 metiléncsoportja) 50,2 j 2C 54,9 IC (a benzilcsoport metiléncsoportja) 137.5 ^ 2C 135.7 I IC 131,3 ) IC (a 2,4,6-trimetil-fenil-csoport ) 128.7 2C metilcsopportjai 19.7 j 3C A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: a) 50 g Rifamicin-S 500 ml dioxánnal készült oldatához 30 g N-(2,4,6-trimetil-benzoil)-piperazint adunk és az elegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 10 %-os vizes citromsav- oldattal magsavanyítjuk és a reakcióterméket metilén-kloridban felvesszük. A metilén-kloridos extraktumot szárítjuk és bepároljuk, így sötétszínű maradékot kapunk, amelyet etanolban oldunk, és cseppenként vizes aszkorbinsavat adunk az oldathoz. A 3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)-l-piperazinil]-rifamicin-SV sárgaszínű kristályok formájában válik ki, amelyek 178-181 °C között részleges bomlás közben olvadnak. b) 10 g a) szerint előállított termék 200 ml metilén-kloriddal készült oldatához 10 g jól elporított mangán-dioxidot adunk és az elegyet 5 percig intenzíven keverjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, és a szűrletet szárazra pároljuk, így kékesfekete színű amorf anyag formájában a 3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)-l- piperazinil]-rifamicin-S marad vissza, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel. 2. példa 8-0,N-Dipivaloil-3-{4-[2,6-dimetil-4-(terc-butil)-benzil]-1 -piperazinil }-rifamicin-S Az 1. példában leírttal analóg módon eljárva, 3-{4-[2,6-dimetil- 4-(terc-butil)-benzil]-l-piperazinil}rifamicin-S-ből kiindulva kapjuk a cím szerinti vegyületet, szilárd anyag formájában, amelynek nincs éles olvadáspontja. Tömegspektrum: m/z =1121 (M+), amely megfelel a C64H87N3O14 összegképletnek. UV-spsektrum (etanolban, /„max (e)): 263 (29960), 324 (váll), 360 (váll), 526 (2000) nm. IR-spektrum (CH2CI2): 3500, 2970, 1735, 1675, 1640, 1600, 1570 cm’1. ’H-NMR (CDCI3) ppm: 7,00 s (2H a benzilcsoport aromás gyűrűjén) 3.43 AB (a benzilcsoport metiléncsoportja) 2,35 s (az aromás gyűrűn lévő 3 metilcsoport) 1,48^) s(a pivaloilcsoport 6 metilcsoportja) 1.44 J A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 5 g 3-bróm-rifamicin-S 50 ml tetrahidorfuránnal készült oldatához 3 g N-[2,6-dimetil-4-(terc-butil)benzilj-piperazint adunk, és az elegyet 20 ”C-on 30 percig állni hagyjuk, majd 10 %-os vizes citromsavoldattal megsavanyítjuk, és a reakcióterméket metilénkloridban felvesszük. A metilén-kloridos extraktumot megszárítjuk és bepároljuk, így sötétszínű anyag ma-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
