201555. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-(trialkil-benzil)-piperazinil-csoporttal helyettesített rifamicinek diacil-származékainak és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállítására
1 HU 201555 B 2 rad vissza; ezt metanolban oldjuk és cseppenként vizes aszkorbinsavat adunk hozzá. így a 3-{4-[2,6- dimetil-4-(terc-butil)-benzil]-l- piperazinil}-rifamicin- SV-t sárgásszínű kristályos anyagként kapjuk, amely 260 °C-on olvad. Az 1. példa b) részében leírt módon végzett mangán-dioxidos kezelés után a kívánt, S- sorbeli kiindulási anyagot kapjuk. 3. példa A fentiekhez hasonló módon a kővetkező (I) általános képletű vegyületeket állíthatjuk elő: 8-0,21-di(2,2-dimetil-butiril)-3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)-l-piperazinil]-rifamicin-S és 8-0,N-di(2,2-dimetil-butiril)-3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)-l- piperazinil]-rifamicin-S vagy ezek elegye; 8-0,21 -0-di(2-etil-2-metil-butiril)-3-[4-(2,4,6- -trimetil-benzil)-l-piperazinil]-rifamicin-S és 8-0,N-di(2-etil-2-metil-butiril)-3-[4-(2,4,6- -trimetil-benzil)-l-piperazinil]-rifamicin-S vagy ezek glggyg* 8-0,21 -0-di(2,2-dietil-butiril)-3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)- l-piperazinil]-rifamicin-S és 8-0,N-di(2,2-dietil-butiril)-3-[4-(2,4,6-trirnetilbenzil)-l-piperazinil]-rifamicin-S vagy ezek elegye; 8-0,21-0-di(2,2-dimetil-valeril)-3-[4-(2,4,6- trimetil-benzil)-l- piperazinil]-rifamicin-S és 8-0,N-di(2,2-dimetil-valeril)-3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)-l- piperazinil]-rifamicin-S vagy ezek elegye; 8-0,21-0-di(2-etil-2-metil-valeril)-3-[4-(2,4,6- -trimetil-benzil)-l-piperazinil]-rifamicin-S és 8-0,N-di(2-etil-2-metil-valeril)-3-[4-(2,4,6- -trimetil-benzil)-l- piperazinil]-rifamicin-S vagy ezek elegye; 8-0,21 -0-di(2,2-dietil-butiril)-3-<4-[2,6-dimetil-4-(terc-butil)-benzil]-l-piperazinil}-rifamicin-S és 8-0,N-di(2,2-dietil-butiril)-3-{4-[2,6-dimetil-4- -(terc-butil)-benzil]-l-piperazinil}-rifamicin-S vagy ezek elegye. 4. példa 250 mg 8-0,N-dipivaloil-3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)-l-piperazinil]-rifamicin-S-t tartalmazó kapszulákat a következőképpen állíthatunk elő: Összetétel (1000 kapszulára): 8-0,N-dipivaloil-3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)--l-piperazinil]-rifamicin-S 250,0 g Kukoricakeményítő 50,0 g Poli(vinil-pirrolidon) 15,0 g Magnézium-sztearát 5,0 g Etanol q.s. A hatóanyagot és a kukoricakeményítőt a poli(vinil-pirrolidon) 50 g etanollal készült oldatával megnedvesítjük. A nedves masszát egy 3 mm száltávolságú szitán átnyomjuk és 45 °C-on megszárítjuk. A száraz granulátumot egy 1 mm száltávolságú szitán átengedjük és 5 g magnézium-sztearáttal keverjük. A keveréket 0,320 g-os részletekben O-s kapszulákba töltjük. Hasonló módon a 8-0,21-O-dipivaloil-3-[4-(2,4,6- trimetil-benzil)- l-piperazinil]-rifamicin-S-t vagy e vegyüld és a megfeleő 8-0,N- dipivaliol-vegyület elegyét is alkalmazhatjuk hatóanyagként. 5. példa Az 1. vagy 2. példa szerinti hatóanyagok valamelyikéből 250 g-ot 1750 g finomeloszlású szuppozitórium alapanyagot, például kakaóvajat alaposan összekeverjünk és megolvasztunk. A keveréssel homogénen tartott olvadékból 1000 2 g-os kúpot öntünk, amelyek mindegyike 250 mg hatóanyagot tartalmaz. 6. példa 25 g 3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)-l-piperazinil]-rifamicin-S-t 200 ml kloroformban és 50 ml piridin elegyében feloldunk és az oldathoz csepegtetve hozzáadunk 35,5 ml pivaloil-kloridot (10,5 mólegyenérték), majd az elegyet 8 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhez 150 ml metanolt adunk, a felesleges pivaloil-klorid elbontására 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, és szárazra pároljuk. A reakció termékét 300 ml metilén-kloridban felvesszük, az oldatot szűrjük, a szűrletet IN sósavval pH 3-4-re állítjuk be és háromszor extraháljuk metilén-kloriddal. Az egyesített metilénkloridos kivonatokat 3x100 ml vízzel mossuk, szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk, így 8- 0,N-dipivaloil-3-[4-(2,4,6-trimetil-benzil)-l-piperazinil]-rifamicin-S-t kapunk; op.: 135-145 °C (bomlik). 7. példa Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan járunk el, acilező reagensként pivalinsav-anhidridet alkalmazva. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - a képletben R kevés szénatomos alkilcsoport, Rí tri(kevés szénatomos)alkil-metil-karbonil-csoport, és az R2 és R3 csoportok egyike tri(kevés szénatomosjalkil-metil-karbonil-csoport és a másik hidrogénatom - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet a tri(kevés szénatomos)alkil-metil- karbonil-csoportot Rí és R2 vagy Rl és R3 helyére a 8-as és 21-es helyzetbe vagy a gyűrű-nitrogénatomra bevinni képes acilezőszerrel, különösen egy megfelelő savhalogeniddel kezelünk és adott esetben az eljárással kapható izomerelegyet szétválasztjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy acilezőszerként a tri(kevés szénatomosjalkilmetil-karbonil- csoportnak megfelelő savhalogenidet, így savkloridot, vagy savanhidridet alkalmazunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R jelentése rövidszénláncú alkil-, különösen metil-csoport és Rí és R2 csoport közül az egyik tri(rövidszénláncú)alkil-metil- karbonil-csoportot jelent - ahol a rövidszénlácú alkil-csoport max. 2 szénatomos - és R3 jelentése hidrogénatom, vagy Rt és R3 jelentése tri(rövidszénláncú)alkilmetil- karbonil-csoport - ahol a rövidszénláncú alkil-csoport max. 2 szénatomos - és R2 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyekben R, Ri, R2 és R3 jelentése a megadott. 4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
