201554. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diaza-biciklo-oktil-vagy-heptil-piridobenzoxazin-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201554 B 2 A találmány tárgya eljárás új, antibakteriális hatású, helyettesített piridobenzoxazin-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A 4 341 784 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás egyes helyettesített 7-(3-amino-1 -pirrolidinil)-1 -etil-6-fluor- 1,4-dihidro-4-oxo-1,8- naftiridin-3-karbonsavakat mutat be, amelyek az (A) általános képlettel jellemezhetők. A vegyületekről leírják, hogy ezek antibakteriális hatással rendelkeznek. A Journal of Medicinal Chemistry 23, p. 1358, 1980 helyén bizonyos helyettesített kinolin-3-karbonsavakat írnak le, amelyek a (B) általános képlettel jellemezhetők. Ezzel kapcsolatban megemlíthető a 4.146.719 számú Amerikai Egyesült Álamok-beli szabadalmi leírás is. A vegyületekről leírják, hogy antibakteriális aktivitással rendelkeznek. A 81 10 6747 számú európai szabadalmi bejelentés (közzétételi szám 047.005. közzétéve 1982. március 10-én) egyes (C) általános képletű benzoxazin-származékokat tárgyal, amely képletben A jelentése halogénatom és B jelentése gyűrűs amin-helyettesítő, például pirrolidinil vagy piperidinil-csoport. Bizonyos 7-heterociklusosan helyettesített 1,8-naftiridineket mutat be az Eur. J. Med. Chem. - Chimica Therapeutica 29. p. 27 (1977). A 3.753.993 és a 3.907.808 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi bejelentés egyes 7-piridil-kinolinokat tárgyal. A 109.181 közzétételi japán szabadalmi bejelentés (közzétéve 1983. december 27-én) piridojl,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-karbonsav-származékokat ír le. Ä hivatkozások tanúsága szerint ezek a vegyületek antibakteriális aktivitással rendelkeznek. A jelen találmány tárgya: eljárás (la) általános képletű vegyületek előállítására; e képletben Z jelentése (ai) vagy (a2) képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, W jelentése-0, Y jelentése hidrogénatom, Rí jelentése hidrogénatom, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport. A találmány szerinti eljárás, amely az (la) általános képletű vegyületek előállítására irányul - e képletben Rl, R3, R4, W, Y és Z jelentése az e képlettel kapcsolatban az előbbiekben meghatározott -, azzal jellemezhető, hogy egy (V) általános képletű vegyületet - e képletben a helyettesítők jelentése az előbbi és L jelentése halogénatom vagy 1-3 szénatomos alkán-szulfonil-oxi-csoport - egy Z-H általános képletű aminnal reagáltatunk, ahol Z a már megadott jelentésű. A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek valamely (la) általános képletű vegyület vagy gyógyászati szempontból elfogadható sója antibakteriális hatásos mennyiségét tartalmazzák valamely gyógyászati szempontból elfogadható hordozóval kombinálva. E készítmény bakteriális fertőzések emlősökben való kezelésére alkalmas, mely kezelés abból áll, hogy az előbbiekben meghatározott gyógyászati készítmény antibakteriálisan hatásos mennyiségét visszük be az arra rászoruló emlősökbe. A találmány szerinti (la) általános képletű vegyületek könnyen előállíthatok oly módon, hogy egy megfelelő, (V) általános képletű vegyületet egy megfelelő (VI) vagy (Via) általános képletű gyűrűs aminnal kezelünk. Ennek a reakciónak a céljából a (VI) vagy (Via) általános képletű vegyületek kívánt esetben védhetők egy olyan csoporttal, amely azt lényegében közömbössé teszi a reakciókörülményekkel szemben, így pl. a következő csoportok alkalmazhatók védőcsoportként: karbonsavak acil- csoportjai (pl. formil-, acetil-, trifluoracetil-csoport), alkoxikarbonil-csoportok (pl. etoxikarbonil-, terc-butoxikarbonil-, ß,ß,ßtriklór-etoxikarbonil-, ß-jöd-etoxikarbonil-csoport), ariloxikarbonil-csoport (pl. benziloxikarbonil-, p-metoxi-benziloxikarbonil-, fenoxikarbonil- csoport), szilil-csoport (pl. trimetil-szilil-csoport), ezenkívül egyaránt használható a tritil-, tetrahidropiranil-, viniloxikarbonil-, o-nitro-fenil-szulfenil-, difenilfoszfonil-, ptoluolszulfonil- és benzil-csoport is. A védőcsoport az (V) és a (VI) vagy (Via) általános képletű vegyületek között végbemenő reakció után kívánt esetben eltávolítható, a szakember számára ismert eljárások segítségével. Az etoxikarbonil-csoport pl. savas vagy bázisos hidrolízissel, a tritil-csoport pedig hidrogenolízissel távolítható el. Az (V) általános képletű vegyület és az adott esetben megfelelően védett (VI) vagy (Via) általános képletű vegyület közötti reakciót végezhetjük oldószerrel vagy enélkül, előnyösen magasabb hőmérsékleten, megfelelő időn át, annak érdekében, hogy a reakció lényegében végbemenjen. A reakciót előnyösen savakceptor, pl. egy alkálifém- vagy alkáli földfém-karbonát vagy -hidrogénkarbonát, egy tercier amin - pl. trietilamin, l,8-diazabiciklo[5.4.0]undec- 7-én (DBU), piridin - vagy pikolin jelenlétében végezzük. Egy másik megoldás szerint savakceptorként a (VI) vagy (Via) általános képletű vegyület feleslegét alkalmazzuk. Ehhez a reakcióhoz megfelelő oldószerek a reakció szempontjából közömbös oldószerek, pl. az acetonitril, tetrahidrofurán, etanol, kloroform, dimetilszulfoxid, dimetilformamid, piridin, pikolin, víz, és hasonlók. Oldószerelegyek ugyancsak alkalmazhatók. A megfelelő rekció-hőmérsékletek a kb. 20° - kb. 150 'C tartományban helyezkednek el. A magasabb hőmérsékletek rendszerint rövidebb reakcióidőket igényelnek. A védőcsoport eltávolítása az (la) általános képletű termék elkülönítése előtt vagy után végezhető el. Az (V) általános képletű kiindulási anyagok ismertek, vagy ha újak, ismert kiindulási anyagokból a szokásos eljárásokkal vagy azok változataival előállíthatók. így a következő vegyületet a megadott hivatkozási helyen ismertetik. A találmány szerinti eljárás keretében alkalmazott (VI) vagy (Via) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert kiindulási anyagokból a szokásos eljárásokkal vagy ezek változataival előállíthatók. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a Heifetz és társai (Antimicr. Angents and Chemoth. 6. p.124. 1974) által leírt mikrotitrálásos hígítási módszerrel vizsgálva antibakteriális aktivitást mutatnak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nem- szolvatált és szolvatált alakban - ideértve a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
