201554. lajstromszámú szabadalom • Eljárás diaza-biciklo-oktil-vagy-heptil-piridobenzoxazin-karbonsav-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201554 B 2 hidratált alakokat is - egyaránt előfordulhatnak. A szolvatált alakok - ideértve a hidratált stb. alakokat is - a találmány céljai szempontjából egyenértékűek a nem-szolvatált alakokkal. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek számos orális és parenterális adagolási formában állíthatók elő és vihetők be. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a következőkben ismertetett adagolási formák aktív komponensként egy (la) általános képletű vegyületet vagy ezek megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható sóját tartalmazhatják. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállításához használt közömbös, gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagokat alkalmazunk, amelyek akár szilárd, akár pedig folyékony halmazállapotúak lehetnek. A szilárd alakú készítmények porokat, tablettákat, diszpergálható granulumokat, kapszulákat, ostyatokokat és kúpokat jelentenek. A szilárd hordozóanyag 1 vagy több anyagot képviselhet, amelyek hígítóként, izanyagként, kötőanyagként vagy tabletta szétesését elősegítő szerként is képesek hatni. Ez az anyag lehet a kapszulázáshoz használt anyag is. A porokban a hordozóanyag egy finomeloszlású szilárd anyag, amely elegyedik a finomeloszlású aktív komponenssel. A tablettában az aktív vegyületet megfelelő arányban összekeverjük a szükséges kötő tulajdonságokkal rendelkező vivőanyaggal és a kívánt alakra és méretre sajtoljuk a keveréket. A porok és tabletták az aktív komponenst előnyösen 5- vagy 10- kb. 70 % mennyiségben tartalmazzák. Megfelelő szilárd vivőanyag a magnéziumkarbonát, magnéziumsztearát, talkum, cukor, laktóz, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragant, metilcellulóz, nátrium-karboximetil-cellulóz, alacsony olvadáspontú viasz, kakóvaj stb. A „készítmény” kifejezést abban az értelemben használjuk, hogy az magába foglalja az aktív vegyület és a kapszulázóanyag mint vivőanyag együttesét is. Ez a kikészítési mód kapszulát eredményez, amelyben az aktív vegyületet (más hordozók nélkül vagy ilyenekkel együtt) körülveszi a vivőanyag, amely így társul az aktív vegyülettel. Hasonlóképpen ideértjük az ostyatokokat is. A tabletták, porok, ostyatokok és kapszulák szilárd adagolási alakként alkalmazhatók, amely orális bevitelre alkalmas. A cseppfolyós halmazállapotú készítmények oldatokat, szuszpenziókat és emulziókat foglalnak magukban. Példaként megemlíthetjük a parenterális injekció céljára szolgáló vizes vagy vizes-propilénglikolos oldatokat. Az ilyen oldatokat oly módon állítjuk elő, hogy azok elfogadhatók legyenek a biológiai rendszerek számára (izotonicitás, pH stb.). A cseppfolyós halmazállapotú készítményeket kialakíthatjuk vizes- polietilénglikolos oldat alakjában is. Az orális bevitelre alkalmas vizes oldatokat úgy állíthatjuk elő, hogy az aktív komponenst vízben oldjuk és kívánt módon megfelelő színezékeket, ízanyagokat, stabilizáló és sűrítő anyagokat adunk az oldathoz. Az orális bevitelre alkalmas vizes szuszpenziókat oly módon állíthatjuk elő, hogy a finom eloszlású aktív komponenst vízben viszkózus anyaggal - amilyenek a természetes vagy szintetikus gumik, gyanták, metilcelullóz, nátrium-karboximetil-cellulóz és más jól ismert szuszpendálószerek - diszpergáljuk. A gyógyászati készítményt előnyösen egység-adagolási alakban készítjük ki. Ebben az alakban a készítményt egységnyi dózisokra osztjuk fel, amelyek az aktív komponenst megfelelő mennyiségben tartalmazzák. Az egység-adagolási alak kivitelezhető csomagolt készítményként; ebben az esetben a csomag a készítmény meghatározott mennyiségét tartalmazza. Ilyenek pl. a csomagolt tabletták, kapszulák és a fiolákba vagy ampullákba töltött porok. Az egységadagolási alak lehet maga a kapszula, ostyátok vagy tabletta, vagy bármelyik ilyen csomagolt alak együttese, amely ezeket megfelelő számban tartalmazza. Az aktív komponens mennyisége a készítmény egység-adagolási alakjában 1 mg-100 mg között változhat vagy ennek megfelelően állítható be, az aktív komponens hatóértékétől és a konkrét alkalmazástól függően. Bakteriális fertőzések kezelésére szolgáló szerként való terápiás alkalmazás esetén a találmány szerinti gyógyászati eljárás keretében alkalmazott vegyületeket kezdeti dózisként kb. 3 mg- kb. 40 mg/kg/nap mennyiségben visszük be. Előnyben részesítjük a kb. 6 mg - kb. 14 mg/kg napi dózis-tartományt. A dózisok azonban változtathatók a beteg igényei, a kezelendő betegség súlyossága és az alkalmazott vegyület minősége szerint. A megfelelő dózis kiválasztása egy adott esetben a szakember tudásához tartozik. A kezelést általában kisebb dózisokkal kezdjük, amelyek alacsonyabbak, mint a vegyület optimális dózisa. Ezt követően a dózist kis adagokkal növeljük, amíg el nem érjük a körülményekhez képest optimálisnak tekinthető hatást. Egyszerűség kedvéért a teljes napi dózist részletekre oszthatjuk fel, kívánt esetben és a nap folyamán több adagban vihetjük be. A következő, nem korlátozó jellegű példát az az eljárás mutatja be, amelyet előnyben részesítünk a találmány szerinti vegyületek előállítására. Példa 10-(2,5-Diazabiciklo[2.2.2]okt-2-il)-9-fluor-2,3- dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3- de][ 1,4]benzoxazin-6-karbonsav 0,56 g (2,0 mmól) 9,10-difluor-2,3-dihidro-3-metil-7-oxo-7H- pirido[l,2,3-de][l ,4]benzoxazin-6-karbonsavat, 0,41 g (2,2 mól) 2,5-diazabiciklo[2.2.2]oktán-dihidrokloridot és 0,90 ml (6,0 mmól) 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-ént 25 ml acetonitrilben oldunk és az oldatot 18 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot metanollal eldörzsöljük. Szűréssel 0,20 g cím szerinti vegyületet kapunk, o.p. 260-265 °C. Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet: 10-(2,5-diazabiciklo[2.2.1]hept-2-il)-fluor-2,3- dihidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido [l,2,3[l,4]benzoxazin- 6-karbonsav, o.p. 265-270 °C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (la) általános képletű vegyületek előállítására - e képletben Z jelentése (ai) vagy (a2) képletű csoport, ahol R jelentése hidrogénatom, W jelentése-0, Y jelentése hidrogénatom, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
