201553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidrofuro- és -tieno[2,3-c]piridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201553 B 2 etanolos sósavval az oldatot megsavanyítjuk. Ilyen módon 1,7 g 131-132 °C-on hidroklorid formájában kapjuk a címben megnevezett vegyületet. Az eljárás egy másik változata szerint a redukciót dietil-éter és tetrahidrofurán elegyében lítium-(tetrahidrido-aluminát)-tal is végezhetjük. 10. példa 2- Bróm-6-metil-4,5,6,7- -tetrahidrotieno[2ß-c]piridin 65 ml vízben feloldunk 3,0 g (0,016 mól) 6-metil- 4,5,6,7- tetrahidrotieno[2,3-c]piridint, és 0 'C-on cseppenként hozzáadjuk 4,6 g (0,038 mól) kálium-bromid és 2,4 g (0,017 mól) bróm 30 ml vízzel készült oldatát. Ezt követően 3 órán át 10 és 15 'C közötti hőmérsékleten kevertetjük az elegyet, majd a kivált kristályokat szűrjük és jeges vízzel mossuk. A kristályokat hígított ammónium-hidroxidban felvesszük, és többször egymás után metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist a szokásos módon dolgozzuk fel, majd a maradékot 20 ml metanolban feloldjuk, és 2 N etanolos sósavval az oldatot megsavanyítjuk. A címben megnevezett vegyület hidrokloridját ilyen módon 260-261 °C-on olvadó, színtelen kristályok formájában kapjuk, amelynek tömege 1,7 g (40 %). 11. példa 3- Bróm-2,6-dimetil-4,5,6,7- -tetrahidroűeno[2,3-c]piridin 2.6- Dimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridint a 10. példában leírtakkal azonos módon brómozva, halványsárga, 300-302 °C-on olvadó kristályok formájában, 49 %-os hozammal kapjuk a címben megnevezett vegyület hidrokloridját. 12. példa 3.6- Dimetil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3-c]piridin 3.6- Dimetil-furo[2,3-c]piridinium-jodid (kiindulási vegyület): 2,2 g (16,5 mmól) 3-metil-furo[2,3-c]piridint 10 ml vízmentes acetonitrilben 11,7 g (82,5 mmól) metil-jodiddal reagáltatunk [H. Morita és mások, J. Heterocyclic Chem., 23: 549 (1986)]. A reakcióelegyet a szokásos módon feldolgozva, 177— 178 °C olvadáspontú, piszkossárga színű kristályokat kapunk, amelyek tömege 4 g (88,9 %). 2 g (7,2 mmól), fentiek szerint előállított jodidot 50 ml vízmentes metanolban kevertetünk, és szobahőmérsékleten, részletekben, összesen 0,75 g nátrium(tetrahidrido-borát)-ot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyet hidrolizáljuk, a szokott módon feldolgozzuk, és a metilén-dikloridos extraktumhoz dietil- éterben oldott sósavat adunk. Az így kapott, 287-288 °C olvadáspontú termék a címben megnevezett vegyület hidrokloridja, amelynek tömege 0,9 g (66,3 %). 13. példa 2.5.6- Trimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin 10,2 g (50 mmól) 4-hidroxi-2,5,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridint feloldunk 60 ml vízmentes ecetsavban, és hozzáadunk 18,9 g (100 mmól) ón(II)-kloridot. 6 óra múlva a reakcióelegyet ammónium-hidroxiddal hidrolizáljuk és feldolgozzuk. A metilén-dikloridos extraktumból kapott nyersterméket etil-acetát és dietil-éter 8:2 arányú elegyéből átkristályosítva, 5,6 g (51 %), a címben megnevezett vegyületet különíthetünk el, amelynek olvadáspontja 165-166 °C. 14. példa Gyógyszerkészítmények előállítása A) Tabletta A tabletta összetétele: Hatóanyag 100 mg Tejcukor 140 mg Kukoricakeményítő 240 mg Poli(vinil-pirrolidon) 15 mg Magnézium-sztearát 5 mg 500 mg A finomra őrölt hatóanyagot, tejcukrot és a kukoricakeményítő egy részét egymással jól elkeverjük. A keveréket megszitáljuk, majd a poli(vinil-pirrolidon) vizes oldatával megnedvesítjük, összegyúrjuk, nedvesen granuláljuk és szárítjuk. A granulátumot a kukoricakeményítő maradékával és a magnézium-sztearáttal együtt ismét átengedjük egy szitán, majd egymással jól elkeverjük. A keveréket ezután megfelelő formájú és méretű tablettákká préseljük. B) Tabletta A tabletta összetétele: Hatóanyag 80 mg Kukoricakeményítő 190 mg Tejcukor 55 mg Mikrokristályos cellulóz 35 mg Poli(vinil-pirrolidon) 15 mg (Karboxi-metil)-keményítő nátriumsója 23 mg Magnézium-sztearát 2 mg 400 mg A finomra őrölt hatóanyagot, a kukoricakeményítő egy részét, a tejcukrot, a mikrokristályos cellulózt és a poli(vinil- pirrolidon)-t egymással jól összekeverjük, a keveréket megszitáljuk, és a kukoricakeményítő maradékával, valamint vízzel granulátummá feldolgozzuk. Szárítás és ismételt szitálás után hozzáadjuk a (karboxi-metil)-keményítő nátriumsóját és a magnézium-sztearátot, jól összekeverjük, és az alapanyagot megfelelő méretű tabletákká préseljük. C) Injekció Az injekciós oldat összetétele: Hatóanyag 50 mg Nátrium-klorid 10 mg Kétszer desztillált víz szükség szerint, 1,0 ml-ig. A hatóanyagot és a nátrium-kloridot feloldjuk kétszer desztillált vízben, és az oldatot csíramentes körülmények között ampullákba töltjük. D) Cseppek Az oldat összetétele: Hatóanyag 5,0 g Metil-(4-hidroxi-benzoát) 0,1 g Propil-(4-hidroxi-benzoát) 0,1 g Ionmentes víz szükség szerint, 100 ml-ig. A hatóanyagot és a tartósítószereket ionmentes vízben oldjuk, az oldatot szűrjük és 100 ml-enként palackokba töltjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
