201553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidrofuro- és -tieno[2,3-c]piridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201553 B 2 és 250 ml vízmentes N,N-dimetil- formamid elegyét 5,5 órán át 130 °C-on keverjük. A szuszpenziót ezután megszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot vákuumban desztilláljuk. Az így kapott 5- metil-2-[[N-metil-N- (2,2-dietoxi-etil)-amino]-metil]tiofén tömege 64,7 g (56 %), forráspontja 14 Torr-on 150-155 °C. A fent leírtak szerint előállított amint 210 ml 6 N sósavban 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, jégre öntjük, ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, és etil-acetáttal többször egymás után extraháljuk. Az extraktumot a szokásos módon feldolgozva és tiszítva, a kapott bázist hidrokloriddá alakítjuk, amelyet diizopropiléterből kristályosítunk át. 22,3 g (49 %) 4-hidroxi-2,6-dimetil-4,5,6,7- tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 156 °C. 9.4 g (51 mmól) 4-hidroxi-2,6-dimetil-4,5,6,7- tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-hidrokloridból kiindulva az 1. példában leírtak szerint 7,3 g (70 %), a címben megnevezett vegyületet kapjuk hidrokloridsó formájában, amelynek olvadáspontja 226 'C. 3. példa 2,4,6-Trimetil-4,5,6,7-tetrahidroüeno[2,3-c]piridin 14,1 g (78 mmól) 2-[(N-allil-N-metil-amino)-metil]-5-metil- tiofént 220 ml etilén-dikloridban feloldunk, és hűtés közben 22,6 g alumínium-trikloridot adunk az oldathoz. Ezután a reakcióelegyet lassan hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, 24 óra hosszat keverjük, majd jégre öntjük. Lugosítás után a szerves fázist leválasztjuk, a vizes részt kétszer 200 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen metilén-diklorid és metanol 97:3 arányú elegyével kromatografáljuk, majd az egységes frakciókat bepároljuk, alkoholos sósavat adunk hozzá, és a sót dietil-éterrel kicsapjuk. A kapott kristályokat még egyszer etanol és dietil-éter elegyéből átkristályosítva, a címben megnevezett vegyület hidrokloridjához jutunk, amelynek tömege 0,6 g, és 200-202 °C-on olvad. 4. példa 6-Etil-2-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin A 2. példában megadott eljárással előállított 2- metil-4,5,6,7- tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-hidrokloridot az alábbi módon alkilezzük: 2.5 g (13 mmól) hidrokloridot feloldunk 100 ml vízmentes N,N- dimetil-formamidban, hozzáadunk 2,8 g (18 mmól) etil-jodidot, 1,2 g kálium-jodidot és 4,2 g nátrium-karbonátot, majd 3 óra hosszat 100 °C-on keverjük az elegyet. Bepárlás után a maradékot víz és metilén-diklorid keverékével, a vizes fázis lúgosítása után, összerázzuk. Szokásos módon feldolgozva, a szerves fázis bepárlásával kapott maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Az eluens metilén-diklorid és metanol 97:3 arányú elegye. Az így elkülönített bázist hidrokloriddá alakítjuk, és etanolból átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen 1,2 g (43 %), 210—211°C olvadáspontú terméket kapunk. 5. példa 2-Klór-6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-c]piridin 2,7 g (14 mmól) 6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3-cjpiridin- hidrokloridot, amelynek olvadáspontja 226- 228 °C, és amelyet a 2. példában leírtak szerint állítunk elő, feloldunk 90 ml ecetsavban, és 15 °C-on hozzácsepegtetünk 2,2 g (16 mmól) szulfonil-kloridot. 48 órán át szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk az elegyet, majd jégre öntjük, meglúgosítjuk, és többször egymás után metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves fázist megszárítjuk és bepároljuk, a nyersterméket pedig szilikagélen metilén-diklorid és metanol elegyével kromatografáljuk. Az egységes frakciókat bepárolva, a maradékot hidrokloriddá alakítjuk, amelynek tömege 0,5 g, olvadáspontja 247-248 “C, etanolból kristályosítva. 6. példa 2.6.6- Trimetil-4,5,6,7- -tetrahidrofuro[2,3-c]piridinium-jodid 10 ml etanolban feloldunk 0,5 g (2,7 mmól) 2,6-dimetil-4,5,6,7- tetrahidrofuro[2,3-c]piridint, és hozzáadunk 0,72 g metil- jodidot. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, a kivált kristályokat szűrjük és etanolból átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen 0,52 g, 190-193 °C-on olvadó terméket kapunk. 7. példa 2.6.6- Trimetil-4,5,6,7- -tetrahidrotieno[2,3-c]piridinium-jodid A 6. példában leírtak szerint 2,7 mmól 2,6-dimetil-4,5,6,7- tetrahidrotieno[2,3-c]piridint 10 ml etanolban 0,8 g metil- jodiddal reagáltatunk. Ezt követően a reakcióelegyet feldolgozva, 160-161 °C-on olvadó, fehér kristályok formájában kapjuk a megfelelő kvatemer ammóniumsót. 8. példa 2-Acetil-6-me ti 1-4,5,6,7- -tetrahidrotieno[2,3-c]piridin-hidroklorid 3.2 g (21 mmól) 6-metil-4,5,6,7-tetrahidrotieno[2,3- cjpiridint feloldunk 10 ml etilén-dikloridban, és hozzáadunk 3,3 g alumínium-trikloridot. Ezt követően becsepegtetjük 1,7 g acetil- klorid 20 ml etilén-dikloridos oldatát, és az elegyet 16 óra hosszat kevertetjük. A reakcióelegyet ezután jégre öntjük, meglúgosítjuk és a bázist metilén-dikloriddal extraháljuk. A szokásos módon feldolgozva és a nyersterméket kromatográfiásan tisztítva, majd a bázisból hidrokloridot képezve kapjuk a címben megnevezett vegyületet, amelynek olvadáspontja 256-257 °C. 9. példa 2-(l -Hidroxi-etil)-6-metil-4,5,6,7- - te trahidrotieno[2,3-cjpiridin 4.2 g (0,018 mól), a 8. példa szerinti acetilvegyületet 100 ml etanol és 30 ml víz elegyében kevertetjük és részletekben beadagolunk 0,4 g (0,011 mól) nátrium-(tetrahidrido-borát)-ot, miközben hagyjuk a hőmérsékletet 28 'C-ig emelkedni. Ezután 3 órán át kevertetjük az elegyet 50 °C-on, majd beadagolunk mégegyszer 0,4 g nátrium-(tetrahidridoborát)-ot, és újabb két óra keverés után 50 ml jeges vizet adunk a reakcióelegyhez. Metilén-dikloriddal extrahálva és a szokott módon feldolgozva a reakcióelegyet kapjuk a nyersterméket, amelyet dietil-éter és etanol 2:1 arányú elegyében oldunk, és 2 N 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
