201553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidrofuro- és -tieno[2,3-c]piridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 201553 B

2

A kolinerg rendszer muszkarin-receptorainak három altípusához való kötődés vizsgálatát az alábbi irodalmi forrásokban ismertetett módszerekkel végeztük:

M. Watson, H. I. Yamamura és W. R. Roeske, 5 Life Sei., 32: 3001-3011 (1983);

R. Hammer, C. R Berrie, N. I. M. Birdsall, A.

S. V. Burgen és E. C. Hulme, Nature 283: 90-92 (1980);

R. Hammer, E. Giraldo, G. B. Schiavi, E. Monferini és H. Ladinsky, Life Sei., 38: 1653-1662 (1986). Az eredményeket az 1. táblázatban foglaltuk össze.

1. táblázat

A receptorkötődési vizsgálatok eredményei

Receptor

altípus

Mi

M2

M3

Szerv

HIPPOCAMPUS

Szív

Könnymirigy

[3H]-jelzett

Piren-N-metil-szkopolamin

ligandum

zepin

Receptorkötődés

[pMol]

X

Rt

R2

R4

Rs

O

CH3

H

ch3

H

8,3

6,5

24,2

S

ch3

H

ch3

H

7,5

14

53,1

S

H

H

ch3

H

36,3

>100

>100

s

ch3

H

H

H

39,6

>100

>100

s

ch3

H

ch3

ch3

5,8

8,4

34,1

s

ch3

H

Et

H

2,2

4,5

11,4

0

n-Bu

H

ch3

H

0,5

0,7

%

0

Et

H

ch3

H

1,4

1,0

%

0

izo-Bu

H

ch3

H

0,8

2,5

2,7

0

ch3

CH3

Et

H

3,2

3,2

%

A találmány szerinti hatóanyagok leszorítják a nagy affinitású muszkarin-agonistákat a kötőhelyekről.

3H cisz-metil-dioxolánnal a receptorkötődési vizsgálatokat az A. Closs és munkatársai által leírt módszerrel megegyezően végeztük [Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 335: 372-377 (1987)]. Az eredmények a 2. táblázatban láthatók.

2.táblázat

X

Rí

R2

[3H]-jelzett ligandum Receptorkötődés R4

R5

cisz-metil-dioxolán Ki[10'9 Mol/liter]

0

n-Bu

H

ch3

H

39

0

n-Pr

H

ch3

H

53

0

Et

H

ch3

H

52

0

CH3

H

ch3

H

81

0

n-Pr

H

H

H

160

A farmakológiai adatok alapján a találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények alkalmasak az alábbi betegségek kezelésére: Alzheimer-kór, aggkori elbutulás és az ítélőképesség zavarai; továbbá az emlékezőképesség javítására.

Az (I) általános képletű vegyületek kvatemer származékai kiváltképpen perifériás betegségek, például zöldhályog, kezelésére alkalmasak.

P. Mertens és munkatársai [J. Org. Chem., 33: 65

133 (1968)] már megkísérelték az (A) típusú tetrahidrofuro[2,3-c]piridineket a megfelelően szubsztituált furánokból, például N-(5-metil-2- furfuril)-N-metil- 60 glicin-etil-észterből gyűrűzárással szintetizálni, azonban próbálkozásuk nem járt eredménnyel. Elsőként csak most, a találmány szerinti eljárással állítottuk elő a megadott szerkezetű tetrahidrofuro[2,3-c]piridineket, illetve azok savaddíciós sóit.

3