201553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidrofuro- és -tieno[2,3-c]piridinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201553 B 2 Az új vegyületek előállítása során ismert, analóg eljárásokat alkalmaztunk. Egy (II) általános képletű, 4-helyzetben hidroxilcsoporttal helyettesített vegyületet - ahol Ri-ó és X az előzőekben megadott jelentésűek - az a) eljárás szerint redukcióval alakíthatunk át a megfelelő (I) általános képletű vegyületté, amelyből ismert módon savaddíciós sót, illetve kvatemer sót képezhetünk. Magától értetődően, ha Rí valamilyen redukálható funkciós csoportot tartalmaz, ami lehet például hidroxil- vagy karbonil- azaz keto- vagy aldehidcsoport, akkor azt előzőleg valamilyen védőcsoporttal meg kell védeni. A védőcsoportot azután a redukciót követően ismét eltávolítjuk. A redukciót célszerűen ecetsav és tömény sósav elegyében ón(II)-kloriddal, szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 50-70 °C-on végezzük. Az eljárás egy másik lehetséges változata szerint a megfelelő alkoholt ecetsavban, hidrogén-jodiddal vörösfoszfor jelenlétében forralva redukáljuk. További eljárásokat és redukálószereket közöl W. Hartwing „Modem methods for the radical deoxygenation of alkohols” című összefoglaló tanulmányában [Tetrahedron, 39: 2609-2645 (1983); Tetrahedron Letters, 23: 2019 (1982)]. Az (I) általános képletű vegyületek közül azokat, amelyek képletében R4 jelentése alkilcsoport, előállíthatjuk úgy, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 hidrogénatom jelent, ismert módon alkilezünk, vagy reduktív körülmények között valamilyen karbonilvegyülettel reagáltatunk. Ez utóbbira példaként a Leukart-Wallachreakciót említhetjük. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rí és/vagy R2 jelentése hidrogénatom, elektrofil aromás szubsztitúciónak vethetjük alá. Ha Rl és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent, akkor a szubsztitúció elsősorban a molekula 2-es helyzetű szénatomján megy végbe. Egy (IV) általános képletű N-allil-tiofén-származékból, amelynek képletében R1-R5 egymástól függetlenül, az előzőekben megadott definíció értelmében hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelenthet, a d) eljárás értelmében valamilyen Lewis-sav, például alumínium-triklorid jelenlétében, inert szerves oldószerben, például valamilyen klórozott szénhidrogénben, így metilén-dikloridban kivitelezett ciklizálással kapjuk a megfelelő (I) általános képletű vegyületet. Az (I) általános képletű vegyületek kvatemer származékait a szokásos módon eljárva, a megfelelő tercier amin és valamilyen kvatemerező szer, például 5 metil-jodid vagy metil-p- toluolszulfonát poláros oldószerben, például nitro-metánban, acetonitrilben vagy alkoholokban kivitelezett reakciójával állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek előállítására egy további lehetőség a b) eljárás, azaz az (V) 10 általános képletű furo-, illetve tieno[2,3-c]piridinek - a képletben X és Ri-6 az előzőekben megadott jelentésűek - N-alkilezése, valamint a piridingyűrű ezt követő redukciója. Ennél az eljárásnál a reakciókörülmények azonosak lehetnek például azzal, ame- 15 lyeket Shiotoni és munkatársai [J. Heterocyclic Chem., 23: 233 (1986)] a 6-metil-4,5,6,7-tetrahidrofuro[2,3- c]piridin szintézise során alkalmaztak. Az a) eljárás kiindulási anyagai, a (II) általános képletű alkoholok hasonlóképpen ismert eljárásokkal, 20 illetőleg analaóg eljárásokkal állíthatók elő, például a megfelelő ketonok komplex hidridekkel, így például lítium-(tetrahidrido-aluminát)-tal, inert szerves oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban kivitelezett redukciójával. 25 Az (I) képletű tienoszármazékokat előállíthatjuk továbbá a c) eljárás szerint, a megfelelő (VI) általános képletű formilvegyületek vagy a belőlük származtatható acetálok valamilyen protikus reakcióközegben végzett ciklizálásával, majd a keletkezett termék re- 30 dukciójával. Az (I) általános képletű tetrahidrofuro-, illetve tetrahidrotieno[2,3-c]piridinekből a szokásos módon eljárva képezhetünk fiziológiásán elviselhető savaddíciós sókat. A sóképzéshez alkalmas savak például 35 a következők: sósav, hidrogén- bromid, hidrogén-jodid, hidrogén-fluorid, kénsav, foszforsav, salétromsav, ecetsav, propionsav, vajsav, kapronsav, valeriánsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fumársav, tejsav, borkősav, citromsav, almasav, benzoesav, 40 p-hidroxi-benzoesav, p- amino-benzoesav, ftálsav, fahéjsav, szalicilsav, aszkorbinsav, metánszulfonsav, 8- klór-teofillin és hasonlók. Előnyös savaddíciós sók a hidrokloridok és hidrobromidok. 45 Az ismertetett eljárásokkal állíthatjuk elő például a 3. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületek sóit. 3. táblázat A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű - a képletben R3 és Rö jelentése hidrogénatom -vegyületek Sorszám X Ri R2 R4 R5 A hidroklorid olvadáspontja °C 1 O CH3 H ch3 H 256-258 (bomlik) 2 s ch3 H CH3 H 226 3 s CH3 H H H 201-202 4 s CH3 H CH3 CH3 200-202 5 s ch3 H C2H5 H 210-211 6 s Cl H CH3 H 247-248 7 0 H H CH3 H 265-266 8 0 H CH3 ch3 H 4
