201550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ikerionos szerkezetű 1,8-naftiridin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201550 B 2 A következő példák a korlátozás szándéka nélkül mutatják be a találmányt. A) példa 4-Hidroxi-l -fenil-1,8-naftiridin-2( lH)-on 75,2 g metil-2-(fenil-amino)-nikotinát, 700 ml nbutil-acetát és 148 g kálium-terc-butoxid elegyét keverjük és fokozatosan forrásig melegítjük. Az elegyet 16 órán át forraljuk, majd lehűtjük és keverés közben 7 liter vízbe öntjük. A kapott elegyet tömény sósavval pH 5-ig savanyítjuk, amikor fehér szilárd anyag válik ki. A terméket kiszűrjük és levegőn szárítjuk. Ezután 3 liter hexánban szuszpendáljuk, eldörzsöljük, szűrjük és aztán friss hexánnal mossuk. A tisztítási eljárást 1,5 liter éterrel megismételjük. A terméket megszárítjuk, így 48 g kívánt vegyületet kapunk, amely 312-314 °C-on olvad. B) példa 3-Bróm-4-hidroxi-l -fenil-1,8-naftiridin-2(lH)-on 1 g 4-hidroxi-l-fenil-l,9-naftiridin-2(lH)-on 20 ml metilén- kloriddal készült szuszpenziójához cseppenként és keverés közben 0,7 g bróm 5 ml metilénkloriddal kszült oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át, majd a terméket kiszűrjük, levegőn szárítjuk és acetonitrilből átkristályosítjuk. Op.: 280 °C. 7. példa 7 -(7,2 -Dihidro-4-hidmxi-l -fenil-2-oxo-l ,8- -ruiftiridin-3-iij-I -metil-pirrolidinium-(hidroxid belső só) 10 g 3-bróm-4-hidroxi-l-fenil-l,8-naftiridin-2(lH)on-t 30 ml száraz piridinben szuszpendálunk. 20 ml N-metil-pirrolidint adunk hozzá, és az elegyet 95-100 °C-ra melegítjük keverés közben, majd 33 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A terméket nagy vákuumban bepárolva sötét olajat kapunk. Ezt az olajat 200 ml acetonitril, víz és ecetsav 40:60:1 arányú eleggyel eldolgozzuk, majd szűrjük. A szűrőn lévő maradékot vízzel öblítjük, és a szűrletet bepároljuk, eltávolítva az acetonitril legnagyobb részét. Fordított fázisú kromatográfiás eljárással (E. Merck RP-8 LoBar oszlop) növekvő mennyiségű acetonitrilt tartalmazó vízzel (amely ecetsavra nézve 1 %-os) eluálva közepes tisztaságú terméket kapunk, amelyet ugyanilyen körülmények között mégegyszer kromatografálunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, a kapott szilárd anyagot metilén- klorid és izopropanol elegyéből átkristályosítjuk, így a kívánt terméket kapjuk, amely 245-250 °C-on olvad. Kitermelés 30 %. 2. példa 1-(1,2-Dihidro-4-hidroxi-l-fenil-2-oxo-l ,8- -naftiridin-3-il)-l-metil-pirrolidinium-klorid 0,1 g l-(l,2-dihidro-4-hidroxi-l-fenil-2-oxo-l,8- naftiridin-3- il)-l-metil-pirrolidinium-hidroxid belső sót 38 ml 0,1 n sósavban oldunk. Az oldatot nagy vákuumban bepárolva olajat kapunk, amely izopropanol hozzáadására kristályosodik. A szilárd anyagot kiszűrjük, izopropanollal mossuk, így a kívánt hidrokloridsót kapjuk, amely 195 °C-on olvad. Kitermelés 73 %. 3. példa 1- (1,2-Dihidro-4-hidroxi-l-fenil-2-oxo-l ,8- -naftiridin-3-il)-pirrolidinium-(hidroxid, belső só) 2- g 3-bróm-4-hidroxi-1 -fenil-1,8-naftiridin-2( 1H) - on 10 ml pirrolidin és 5 ml dimetil-formamid elegyével készült oldatát keverjük és 2 napig 100 °C-on tartjuk. A kapott elegyet lehűtjük, 100 ml metilémkloriddal hígítjuk és szűrjük. A szilárd anyagot forró kloroformmal eldörzsöljük, szűrjük és szárítjuk, így a kívánt terméket kapjuk, amely 282-284 "C-on olvad. Kitermelés 30 %. 3a) példa A 3. példa termékét ecetil-kloriddal metilén-klorid oldószerben és trietil-amin jelelétében szobahőmérsékleten észterezzük. így l-(l,2-dihidro-4-acetoxi-lfenil-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il)- pirrolidint kapunk, amely cserszínű szilárd anyag és 197-200 °C- on olvad. Kitermelés 67 %. 4. példa l-( 1,2 -Dihidro-4-hidroxi-1 -fenil-2-oxo-l,8- •naftiridin-3-il)-4-hidroxi-piperidinium-(hidroxid belső só) 1 g 3-bróm-4-hidroxi-l-fenil-l,8-naftiridin-2(lH)on 5 ml 2,6 lutidin és 3,12 g 4-hidroxi-piperidin elegyével készült oldatát 100 °C-on tartjuk 32 órán át. A lutidint nagy vákuumban lepárlással eltávolítjuk. A maradékot acetonitril, víz és ecetsav 20:80:1 arányú elegyében oldjuk és fordított fázisú preparatív nagy nyomású kromatográfiás eljárással (Whatman Magnum 40 Partisii 40/ODS-3-mal) elkülönítjük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, így részben kristályos anyag marad vissza, amelyet izopropanolból átkristályosítunk. A kívánt termék 256-258 °C-on olvad. Kitermelés 14 %. A következő vegyületeket a fentebb leírthoz hasonló módszerrel állítjuk elő: l-( 1,2-dihidro-4-hidroxi- l-fenil-2-oxo-1,8- -naftiridin-3-il)-kinuklidinium-(hidroxid belső só) hemihidrát, op. 290 °C; 1-metil-1(1,2-dihidro-4-hidroxi-1 -fenil-2-oxo-1,8- -naftiridin-3-il)-morfolinium-(hidroxid belső só) hemihidrát, op. 248-249 °C; l-( 1,2-dihidro-4-hidroxi-1 -fenil-2-oxo-1,8- -naftiridin-3-il)-piperidinium-(hidroxid belső só) hemihidrát, op. 261-263 'C (boml.); l-( 1,2-dihidro-4-hidroxi-1 -fenil-2-oxo-1,8- -naftiridin-3-il)-2-hidroxi-metil-piperidinium-(hidroxi, belső só) hemihidrát, op. 135-138 'C; l-[ 1 -(3-klór-fenil)-1,2-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-l,8-naftiridin-3-il]-piperidinium-(hidroxid, belső só) op. 258,5-261 °C. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az I általános képletű vegyületek - a képletben W jelentése -CH-, X jelentése -N-, R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R2 és R3 a nitrogénatommal együtt 5- vagy 6-tagú telített gyűrűt alkotnak, amely utóbbi adott esetben egy hidroxilcsoporttal, amely a heteroatomhoz kapcsolódó szénatomtól eltérő helyen van, vagy 1-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
