201550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ikerionos szerkezetű 1,8-naftiridin-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201550 B 2 így aszpirinnel, indometacinnal, fenilbutazonnal, iburofennel, naproxennel, tolmetinnel és más szerekkel együtt is adagolhatók. A találmány szerinti vegyületek megakadályozzák az ilyen gyógyszereknek az emésztőrendszerben kiváltott izgató és sérülést okozó hatását. A találmány szerinti vegyületek fekélyellenes hatását standard biológiai vizsgálati eljárásokkal értékeljük. Olyan patkányokkal végzett sejtvédő vizsgálatokban, amelyekben alkohollal gyomor-bél sérülést váltottunk ki, a találmány szerinti vegyületek kb. 0,05 és 50 mg/kg testsúly közötti napi dózisban hatásosnak bizonyultak. A teljes dózist előnyösen napi 2-4 osztott dózisban adjuk be. Parenterális, például intravénás adagolás esetén a vegyületeket 0,01 és 10 mg/kg testsúly közötti mennyiségben, egyetlen vagy többszörös napi dózisban adagoljuk. Emésztéses fekély kezelésére és gyógyszer által kiváltott gyomorfekély megelőzésére és kezelésére a találmány szerinti vegyületeket tabletták, kapszulák, pilulák, porok, granulák, steril parenterális oldatok vagy szuszpenziók, szuppozitóriumok, mechanikus, például transzdermális adagoló szerkezetek és hasonló dózisegységek formájában adhatjuk be. A találmány szerinti vegyületekből gyógyászati készítményeket közömbös, gyógyászatiig elfogadható hordozókkal készíthetünk, amelyek lehetnek szilárd vagy folyékony halmazállapotúak. Szilárd készítmények a porok, tabletták, diszpergálható granulák, kapszulák, és a szuppozitóriumok. A szilárd hordozó egy vagy több olyan anyag, amely hígítószer, ízesítőanyag, oldáskönnyítő, csúsztatóanyag, szuszpendálószer, kötőanyag vagy a tabletta szétesését elősegítő anyag is lehet. A porokban a finomeloszlású szilárd hordozókat finomeloszlású hatóanyaggal keverjük. A tabletták előállítására a hatóanyagot megfelelő arányban olyan hordozóval keverjük, amely a szükséges kötő tulajdonságokkal is rendelkezik, és a keveréket kívánt formájúvá és méretűvé préseljük. A tabletták és porok előnyösen 5-10 és 70 % közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Alkalmas szilárd hordozók a magnézium-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, cukor, tejcukor, pektin, dextrin, keményítő, zselatin, tragantmézga, metil- cellulóz, nátrium-karboxi-metilcellulóz, alacsony olvadáspontú viaszok, kakaóvaj és hasonlók. A „készítmény” kifejezés magábafoglalja azokat a formákat is, amikor a hatóanyagból kapszulázóanyaggal, mint hordózóval készítünk kapszulát, amelyben a hatóanyag (hordozóval vagy anélkül) hordozóanyaggal van körülvéve. Ide tartoznak az ostyák is. A tabletták, porok, kapszulák és ostyák orális adagolásra alkalmas szilárd dózisformák. Szuppozitóriumok előállítására alacsony hőmérsékleten olvadó viaszokat, például zsírsav-gliceridek elegyét vagy kakaóvajat először megolvasztunk, és az olvadékban a hatóanyagot egyenletesen elkeverjük. A homogén elegyet aztán megfelelő méretű formákba öntjük, hűlni és ezáltal megszilárdulni hagyjuk. Folyékony készítmények az oldatok, szuszpenziók és emulziók. Példaként említhetjük a parenterális injektálásra alkalmas vízzel vagy víz és propilénglikol elegyével készült oldatokat. Vizes polietilénglikollal is készíthetünk oldat formájú folyékony készítményeket. Az orálisan adagolható oldatok előállítására a hatóanyagot adjuk vízhez és az elegyet kívánság szerint alkalmas színező- és ízesítőanyagokkal, stabilizálószerrel, édesítő, oldáskönnyítő és sűrítő anyagokkal egészítjük ki. Orális adagolásra alkalmas vizes szuszpenziókat úgy készítünk, hogy a finomeloszlású hatóanyagot vízben viszkózus anyaggal, például természetes vagy szintetikus gumikkal, gyantákkal, metil- cellulózzal, nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és más jólismert szuszpendálószerekkel keverjük el. A szilárd készítmények közé tartoznak azok is, amelyeket röviddel a felhasználás előtt alakítanak orálisan vagy parenterálisan adagolható folyékony készítményekké. Ilyen folyékony formák az oldatok, szuszpenziók és emulziók. Az ilyen különleges szilárd készítmények legmegfelelőbben olyan egységdózis formájában készülnek, amelyek egyetlen folyékony dózisegységgé alakíthatók. Más esetben annyi szilárd anyagnak kell rendelkezésre állnia, hogy folyékony formává alakítva többszörös folyékony dózist kapjunk oly módon, hogy a folyékony készítmény előre meghatározott térfogatát fecskendővel, teáskanállal vagy más térfogatmérővel kimérjük. Ha a fenti módon készítünk többszörös dózist, a fel nem használt részt célszerű alacsony hőmérsékleten, (azaz hűtve) tárolni a lehetséges bomlás késleltetésére. A folyékonnyá alakítandó szilárd készítmények a hatóanyagon kívül tartalmazhatnak ízesítőanyagot, színezőket, stabilizálószereket, puffereket, mesterséges vagy természetes édesítő anyagokat, diszpergálószereket, sűrítőanyagokat, oldáskönnyítő szereket és hasonlókat. A folyékony forma készítéséhez használt oldószerek víz, izotóniás víz, etanol, glicerin, propilénglikol és hasonlók vagy ezek elegyei lehetnek. Természetesen az oldószer megválasztása az adagolás módjától függ, például a nagymennyiségű etanolt tartalmazó folyékony készítmények nem alkalmasak parenterális adagolásra. A találmány szerinti vegyületek transzdermálisan is adagolhatók. Az ilyen készítmények a krémek, tejek és/vagy emulziók, amelyek a szakterületen ilyen célra szokásos mátrix vagy tartály típusú transzdermális tapaszokba lehetnek foglalva. A gyógyászati készítmények előnyösen dózisegység formájúak. Ilyen módon a készítmény a hatóanyag alkalmas mennyiségét tartalmazó egységdózisokra van osztva. Az egységdózis forma lehet csomagolt készítmény, amelyben a csomag a készítmény diszkrét mennyiségeit tartalmazza, például ilyenek a csomagolt tabletták, kapszulák és fiolákban vagy ampullákban lévő porok. Az egységdózis forma lehet a kapszula, ostya vagy tabletta maga, vagy megfelelő számú bármely fenti dózis forma, csomagolt állapotban. A készítmény egységdózisában a hatóanyag mennyisége változhat vagy 1 és 100 mg közötti mennyiségre beállítható az alkalmazásnak és a hatóanyag hatásosságának megfelelően. A készítmény kívánt esetben más gyógyhatású anyagot is tartalmazhat. A dózis a beteg szükségleteitől, a kezelendő betegség súlyosságától és az alkalmazott vegyülettől függően változik. A helyes dózis meghatározása az adott esetre vonatkozóan a szakember feladata. Általában a kezelést kisebb, a vegyület optimális dózisánál alacsonyabb mennyiségekkel kezdjük. Ezután apránként addig növeljük a dózist, amíg a körülményekhez képest optimális hatást érünk el. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
