201547. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-//(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil/-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201547 B 2 szuszpenziójához 7,1 g (50 mmól) klór-szulfonil-izocianátot adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, az oldatot 0 *C-re lehűtjük és 15,0 g (150 mmól) trietilamint és 150 ml diklór-metánt adunk hozzá (ez a B oldat). A B oldathoz 0 'C-on hozzáadjuk az A oldatot. Az elegyet 40 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A vizes fázist 2x75 ml etil-acetáttal mossuk, majd 250 ml etil-acetátot rétegezünk rá. A pH-értékét 2 n sósavval 8,8-ról 2-re csökkentjük. A vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk, az egyesített savas etil-acetátos extraktumokat sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így kristályos, szilárd terméket kapunk, amit éterrel eldörzsőlünk, így 17,4 g cím szerinti vegyületet kapunk. E) 6,7-Dihidroxi-2-naftalin-karbonsav-2-[[[(3- -amino-2-oxo-l-azetidinil)-karbonil]-amino]-szulfonilj-hidrazid-trifluor-acetát (1:1) só 27 ml trifluor-acetsav és 7 ml tioanizoil keverékéhez 0 ‘C-on 5,94 g (11 mmól) 6,7-dihidroxi-2-naftalin-karbonsav-2-[[[[3-[[(fenil- metoxi)-karbonil]amino]-2-oxo-1 -azetidinil]-karbonil]-amino]- szulfonil]-hidrazidot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át 10 *C- on keverjük, majd 150 ml éterhez adjuk. A csapadékot kiszűrjük, éterrel és petroléterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. Az így kapott 6,6 g nyersterméket 50 ml izopropanolban szuszpendáljuk és 1,5 órán át erélyesen keverjük. A terméket kiszűrjük, izopropanollal és éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. így 3,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. F) 6,7-Dihidroxi-2-naftalin-karbonsav-2[[[[3-[[(2- - amino-4-tiazoliI)-[[2-(difenil-metoxi)-l,l-dimetil-2- -oxo-etoxi]-imino]-acetil]-amino]-2-oxo-l-azetidinil]-karbonil]-amino]-szulfonil]-hidrazid 1,76 g (4 mmól) (Z)-a-2-[[2-(difenil-metoxi)-l,ldimetil-2-oxo-etoxi]-iminoJ-a-(2-amino-4-tiazolií-ecetsav 40 ml száraz dimetil- formamiddal készített oldatához 1,2 g (12 mmól) trietil-amint és -30 'C-on nitrogén-atmoszférában 1,1 g (4 mmól) difenil-klórfoszfátot adunk. A reakcióelegyet -30 'C-on 1 órán át keverjük, majd 0,8 g (8 mmól) trietil-amint és 2,1 g (4 mmól) 6,7-dihidroxi-2-naftalin-karbonsav-2- [[[(3 -amino-2-oxo-1 -azetidinil]- karbonil]-amino]szulfonilj-hidrazid-trifluor-acetát (1:1) sót adunk hozzá. Az oldatot 2 órán át -10 "C-on és 1,5 órán át 0 "C- on keverjük. A dimetil-formamidot vákuumban ledesztilláljuk és a visszamaradó olajhoz 70 ml etilacetátot és 30 ml jeges vizet adunk. A pH-értékét 2 n sósavval 1,5-re beállítjuk, ekkor olaj válik ki, amit izolálunk, acetonban feloldjuk és vízbe öntjük, így kristályos anyagot kapunk. A kristályokat kiszűrjük, vízzel és éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. 0,8 g kristályos előállítani kívánt terméket kapunk. A vizes fázist 2x20 ml etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 20 ml 1 n sósavval és 2x20 ml vízzel mossuk. A terméket vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, az etil-acetátot elpárologtatjuk és a terméket éterrel eldörzsöljük. így még 2,39 g terméket kapunk, mint szilárd anyagot. A cím szerinti vegyület összes kitermelése 3,19 g. G) [3S(Z)]-2-[[[l-(2-amino-4-tiazolil)-2-[[ 1 -[[[[2- -[(6,7-dihidroxi-2-naftalinil)-karbonil]-hidrazino]-szulfonil]-amino]-karbonilj-2-oxo-3-azetidínil]-amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav-dinátriumsó 2,2 g (2,65 mmól) 6,7-dihidroxi-2-naftalin-karbonsav-2-[([[3-[[(2- amino-4-tiazolil)-[[2-(difenil-metoxi)-1.1- dimetil-2-oxo-etoxi]-imino] -acetil]-amino]-2-oxol-azetidinil]-karbonil]-amino]-szulfonil]- hidrazid 4,4 ml anizollal készített szuszpenziójához -10 "C-on 22 ml trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd -10 °C-on 80 ml étert adunk hozzá, a kivált csapadékot kiszűrjük, éterrel és petroléterrel mossuk és szárítjuk. Az 1,2 g nyersterméket 50 ml vízben szuszpendáljuk és a pH- értékét 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 6.2- re beállítjuk. Az elegyet fagyasztva szárítjuk. Az anyagot kromatografáljuk (HP20) vízzel eluálva. A fagyasztva szárítás 0,40 g cím szerinti vegyületet eredményez, amelynek olvadáspontja 300 'C felett van. 5. példa [3S(Z)]-2-[[[3-[[[[3-[[(2-Amino-4-tiazollal)-(metoxi-imino)-acetil]-amino]-2-oxo-l-azetidinil]-karbonil]-amino]-szulfonil]-2-oxo-l-imidazolidinil]-amino]-karbonil]-6,7-dihidroxi-3-kinolin-karbonsav-dinátriumsó és [3S(Z)]-3-[[[3-[[[[3-[[(2-amino-4-tiazolil)-(metoxiimino)- acetil]-amino]-2-oxo-l-azetidinil]-karbonil]aminoj-szulfonil]- 2-oxo-l-imidazolidin]-amino]-karbonil]-6,7-dihidroxi- 2-kinolin-karbonsav-dinátriumsó A) (3-([[(3-[[(2-Amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil]-amino]-2-oxo-1 -azetidiniljkarbonilj-amino]-szulfonil]-2-oxo-1 -imidazolidinilj-karbamidsav-1,1- -dimetil-etil-észter-mononátriumsó 8,23 g (15 mmól) [l-[[[[3-[[(l,l-dimetil-etoxi)-karbonilj-amino]- 2-oxo-l-imidazolidiniI]-szulfonil]-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]- karbamidsav-fenilmetil-észter-mononátriumsó 275 ml dimetil- formamiddal készített oldatához 4,1 g palládium/szén katalizátort adunk és a reakcióelegyen 40 percig hidrogént buborékoltatunk át. Ezután a katalizátor kiszűrjük és a szűrlethez hozzáadjuk 4,77 g (15 mmól) (Z)-(2-amino-4-tiazolil)- (metoxi-imino)-ecetsav-lbenztriazol- észter 135 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, a dimetil-formamidot vákuumban lepároljuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük. Az így kapott kristályos anyagot kiszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk, így 9,85 g cím szerinti vegyületet kapunk. B) N-[ 1 -[[[(3-Amino-2-oxo-1 -imidazolidin)-szulfonil]-amino]-karbonil]-2-oxo-3-azetidinil]-(2- -amino-4-tiazolil)-a-(metoxi-imino)-acetamid-mononátriumsó 4,79 g (8 mmól) [3-[[[[3-[[(2-amino-4-tiazolil)(metoxi-imino)- acetil]-amino]-2-oxo-l-azetidinil]karbonil]-amino]-szulfonil]-2-oxo-l-imidazolidinil]-k arbamidsav-l,l-dimetil- etil-észter-mononátriumsó 15 ml anizollal készített oldatához 0 'C-on 30,5 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, az anizolt és a trifluor-ecetsavat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
