201547. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-1-//(szubsztituált szulfonil)-amino/-karbonil/-azetidinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
I HU 201547 B 2 ledesztilláljuk és a maradékot éterrel eldörzsöljük. A képződött kristályokat kiszűrjük és szárítjuk, így 4,26 g nyersterméket kapunk, amit metanol/víz 1:1 arányú keverékében feloldunk. Az oldat pH-értékét 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 6,5-re beállítjuk, a metanolt lepároljuk és a vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. A kitermelés 4,39 g. Ezt az anyagot XAD gyantán három 1,4 g-os részletben kromatografáljuk vízzel eluálva (mplc körülmények között). így 1,36 g cím szerinti vegyületet kapunk. C) [3S(Z)]-2-[[[3-[[[[3-[[(2-Amino-4-tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil]-amino]-2-oxo-l-azetidinil]-karbonil]-aminoJ-szulfonil]-2-oxo-l-imidazolidinil]-amino]-karbonil]-6,7-dihidroxi-3-kinolin-karbonsav-dinátriumsó és [3S(Z)]-3-[[[3-[[[[3-[[(2-amino-4- -tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil-amino]-2-oxo-l-azetidinil]-karbonil]-amino]-szulfonil]-2-oxo-l-imidazolidin]-amino]-karbonil]-6,7-dihidroxi-2- -kinolin-karbonsav-dinátriumsó 0,45 g (1,0 mmól) N-[l-[[[(3-amino-2-oxo-l-imidazolidinil)- szulfonil]-amino]-karboniI]-2-oxo-3-azetidinil]-a-(metoxi-imino)-2- amino-4-tiazolil-acetamid-mononátriumsó 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatához 0,36 g (1,1 mmól) 6,7-dihidroxi-2,3-kinolin- dikarbonsav-anhidridet adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük majd a dimetil-formamidot vákuumban lepároljuk. A maradékot vízben feloldjuk, a pH-értékét hígított nátrium-hidroxid-oldattal 6,5-re beállítjuk és az elegyet fagyasztva szárítjuk (0,84 g). A terméket XAD gyantán oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (mplc körülmények között) vízzel eluálva, így kapunk 0,10 g [3S(Z)]-2-[[[3-[[[[3-[[(2- amino-4-tiazolil)-(metoxiimino)-acetil]-amino]-2-oxo-l-azetidinil]- karbonil]amino]-szulfonil]-2-oxo-l-imidazolidinil]-amino]-kar bonil]- 6,7-dihidroxi-3-kinolin-karbonsav-dinátriumsót (olvadáspont: >300 *C) és 0,14 g keveréket, ami 1:1 arányban [3S(Z)]-2-[[[3- [[[[3-[[(2-amino-4-tiazolil)(metoxi-imino)-acetil]-amino]-2-oxo-l-azetidinil]karbonil]-amino]-szulfonil]-2-oxo-l-imidazolidiniljaminoj-karbonil]- 6,7-dihidroxi-3-kinolin-karbonsavdinátriumsóból és [3S(Z)]-3- [[[3-[[[[3-[[(2-amino-4- tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil]-amino]-2- oxo-l-azetidinil]-karbonil)-amino]-szulfonil]-2-oxo-l- imidazolidinil]-amino]-karbonil]-6,7-dihidroxi-2-kinolin-karbo nsav- dinátriumsóból áll. Utóbbi keverék olvadáspontja is >300 °C. 6. példa [3S(Z)]-2-[[[l-(2-Amino-4-tiazolil)-2-[[l-[[[[3--[[(7,8-dihidroxi-4-oxo-4H-piridol[l,2-a]-pirimidin-3--il)-karbonil]-amino]-2-oxo-l-imidazolidinil]-szulfonil]-amino]-karboníl-2-oxo-zetidinil]-amino]-2-oxo-etilidén]-amino]-oxi]-2-metil-propánsav--dinátriumsó A) 4,5-bisz(Fenil-metoxi)-2-piridin-karbonsav-fenií-metil-észter 29,4 g (120 mmól) l,4-dihidro-5-(fenil-metoxi)-4- oxo-2-piridin- karbonsav 350 ml N,N-dimetil-foimamiddal készített szuszpenziójához 21,5 g (156 mmól) kálium-karbonátot adunk, és az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakciókeverékéhez 31 ml (264 mmól) benzil-bromidot adtunk és az elegyet keverés közben 25 órán át 100 *C-on tartjuk. Ezután a reakciókeveréket szobahőmérsékletre lehűtjük, a dimetil-formamidot vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot etil- acetáttal eldörzsöljük, miközben rövid ideig 60 *C-on tartjuk. A 40 g szervetlen sót kiszűrjük, a szűrletet körülbelül 75 ml-re koncentráljuk és kovasavgélen, eluensként etil-acetát/petroléter 90:10 arányú keverékével kromatografáljuk. A kitermelés 35,5 g, az olvadáspontja 116,7 ’C. B) 4,5-bisz(Fenil-metoxi)-2-piridin-karbonsav 11,8 g (28 mmól) 4,5-bisz(feniI-metoxi)-2-piridin-karbonsav-fenil- metil-észter 115 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 16 ml vizet és 35 ml 1 n kálium-hidroxid-oldatot adtunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 115 ml vizet adunk hozzá és a pH-értékét 1 n sósavval 2,5-re beállítjuk. A savat kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. A kitermelés 8,6 g az olvadáspontja 203,6 °C. C) [4,5-bisz(Fenil-metoxi)-2-piridinil]-karbamidsav-1,1 -dimetil-etil-észter 1,5 g (4,5 mmól) 4,5-bisz(fenil-metoxi)-2-piridinkarbonsav 25 ml terc-butanollal készített szuszpenziójához 1,5 g (5,4 mmól) difenil-foszforil-azidot és 0,54 g (5,4 mmól) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 17 órán át 80 4C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. A kitermelés 1.3 g. Az anyalúgot koncentrálva még 0,3 g terméket kapunk. Az összes kitermelés 1,6 g, az olvadáspont 163.3 *C. D) 4,5-bisz(Fenil-metoxi)2-piridin-amin-trifluoracetát (1:1) só 1,52 g (3,75 mmól) [4,5-bisz(fenil-metoxi)-2-piridinil)- karbamidsav-l,l-dimetil-etil-észtert feloldunk 1.3 g anizol és 18 ml trifluor-ecetsav keverékében. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, az illékony reagenseket vákuumban lepároljuk, és a maradék olajat éterrel eldörzsöljük. így 1,28 g terméket kapunk, olvadáspontja 183,2 ‘C. E) 4,5-bisz(Fenil-metoxi)-2-piridin-amin 0,71 g (1,7 mmól) 4,5-bisz(fenil-metoxi)-2-piridinamin-trifíuor- acetát (1:1) sót 10 ml vízben oldott 0,1 g (2,5 mmól) nátrium- hidroxidhoz adtunk. Az elegyre 10 ml etil-acetátot rétegezünk és 5 percig erélyesen keverjük. A szerves réteget elkülönítjük, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk, így olajat kapunk, ami állás közben kristályosodik. A kristályokat petroléterrel eldörzsöljük és vákuumban szárítjuk. A kitermelés 0,43 g, az olvadáspontja 111— 113 ‘C. F) [[[4,5-bisz(Fenil-metoxi)2-piridinil]-amino]-metilénj-malonsav-dietil-észter 8,7 g (28,4 mmól) 4,5-bisz(fenil-metoxi)-2-piridinamin 61,4 g (284,0 mmól) dietil-etoxi-metilén-malonáttal készített szuszpenzióját 120 *C fürdőhőmérsékleten 2 órán át melegítjük. A dietil-etoxi-metilénmalonát legnagyobb részét vákuumban ledesztilláljuk, az elegyet lehűtjük és 100 ml étert adunk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át hűtőben tartjuk, az így 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
