201546. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromás omega-alkil-imino-tetrahidro-6H-1,3-tiazin-6-on-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201546 B 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű co-alkil-imino-tetrahidro-6H-l,3-triazin-6-on vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik előállítására. Ezek a vegyületek szorongásgátló és vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként alkalmazhatók. A szorongás - az ismert meghatározás szerint - tudatos észlelése bizonyos kedvezőtlen jövő eseménynek vagy aggodalom ilyen esemény bekövetkezése miatt. A legtöbb embernél ha nem is mindenkinél, alkalmanként egyes ingerek hatására a szorongás bizonyos tünetei jelentkeznek. Egyes emberekre a szorongásnak vagy a félelemnek ezek az érzései, amelyek az élet napi problémáival kapcsolatosak, nyomasztóak lehetnek és az embereket a társadalom csökkent értékű tagjaivá teszik. Jóllehet a különleges csoportos foglalkozás képviseli az előnyös és elsődleges gyógymódot, mégis a kemoterápiás szerek használata hasznos kisegítésnek bizonyult a szorongásos betegek kezelésénél, emellett lehetővé teszi azt, hogy a súlyos levertségben szenvedő emberek visszanyerjék cselekvőképességüket, miközben csoportos pszichoterápiás kezelésen vesznek részt. Jelenleg a benzodiazepin-osztály vegyületei a választott terápiás szerek hatóanyagai szorongásos betegek kezelésénél. Különösen a klór-diazepoxid, a diazepam és az oxepam használatosak általában. Ez a vegyületosztály azonban nagy mértékű visszaélést tesz lehetővé, különösen olyan betegek esetében, akik kezelés alatt vannak. Ezen túlmenően a diazepinek általában nem kívánt nyugtató hatással is rendelkeznek és károsító hatást fejtenek ki más gyógyszerekkel, vagy például alkohollal való együttes használat esetén. Munkánk során felismertük, hogy az új aromás co-alkiI-imino-tetrahidro-6H-l,3-tiazin-6-on- származékok használhatók szorongásgátló szerek hatóanyagainkén! és általában mentesek a benzodiazepinek nem kívánt hatásaitól. Ezek a vegyületek, amennyiben a találmány szerinti módon kerülnek alkalmazásra, elősegítik a szorongás, így a kifejezett félelem, zavar, türelmetlenség, feszültség, nyomás (stress), neurotikus lehangoltság, tüneteinek a megszűntetését és felhasználhatók bizonyos személyiségzavarok feloldására. Ezenkívül bizonyos fent említett vegyületek hasznos antihipertenzív gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként is alkalmazhatók, amelyek szükség esetén csökkentik a vérnyomást a betegeknél. A találmány szerinti eljárással előálítható új aromás co-alkil- imono-tetrahidro-6H-l,3-tiazin-6-on-származékok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben n 2-5 értékű szám; Rl és R.2 mindegyike metilcsoport vagy ezek együtt tetrametilén- vagy pentametilén-gyűrűt alkotnak; és X (a) vagy (b) képletű csoport. A találmány kiterjed az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóinak az előállítására, továbbá az (I) képletű vegyületeket tartalmazó vérnyomáscsökkentő és szorongásos betegségek elleni gyógyszerkészítmények előállítására. Az itt alkalmazott „gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók” megjelölés az (I) általános képlet által képviselt alapvegyület bánmely nem-toxikus szerves vagy szervetlen savaddíciós sójára vonatkozik. Olyan szervetlen savak, amelyek megfelelő sókat alkotnak, a hidrogénklorid, hidrogénbromid, kénsav és a foszforsav. További megfelelő sók a savanyú fémsók, így nátrium-monohidrogén-ortofoszát és a kálium-hidrogénszulfát. Azok a szerves savak, amelyek alkalmas sókat alkotnak, a mono-, di- és a trikarbonsavak. Ilyen savak például az esetsav, glikolsav, tejsav, piroszőlősav, malonsav, szukcinsav, glutársav, fumársav, almasav, borkősav, citromsav, aszkorbinsav, maleinsav, hidroxi-maleinsav, benzoesav, p-hidroxi-benzoesav, fenil-ecetsav, fahéjsav, szalicilsav, 2-fenoxi-benzoesav és a szulfonsavak, így a metán-szulfosav vagy a 2-hidroxi-etán-szulfonsav. Mind a mono-, mind a disavakkal alkotott sók képezhetők, ha lehetséges, és az ilyen sók létezhetnek hidratált vagy lényegében vízmentes formában. Általában az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek savaddíciós sói kristályos anyagok és oldhatók vízben vagy különböző hidrofil szerves oldószerekben. A szabad bázisformájukhoz viszonyítva, az ilyen sók általában magasabb olvadáspontúak és megnövekedett kémiai stabilitásúak. Ahogy az (I) általános képlet mutatja, az ilyen vegyületek két jellegzetes vegyületosztályba sorolhatók. Ilyenek az (la) általános képletnek megfelelő 2-[«-((2,2-dihidro-1,4-benzodioxin- 2-il)-metil-amino)-alkil-imino]-tetrahidro-6H-l,3-tiazin-6-on vegyületek és az (Ib) általános képletnek megfelelő 2-[w(4-(2- pirimidinil)-l-piperazinil)-alkil-amino]-tetrahidro-6H-l,3-tiazin-6-on vegyületek. Az (la) általános képletnek megfelelő vegyületek képviselik az előnyösebb vegyületosztályt. Az ebbe az osztályba tartozó vegyületek mind szorongásgátló, mind vérnyomáscsökkentő tulajdonságokkal rendelkeznek. Másrészt az (Ib) általános képletnek megfelelő vegyületek csupán szorongásgátló hatásúak és nem rendelkeznek vérnyomáscsökkentő hatással. A -(CH2)n- általános képlettel ábrázolt alkiléncsoport olyan összekötő hídként fogható fel, amely összekapcsolja a két véghelyzetű heterociklusos gyűrűrendszert. Ahogy az előzőekben említettük, az n betű értéke 2-5 szám. Azok az alkiléncsoportok, amelyekben n értéke 2-4 előnyös alkilén-lánchosszak. Az (I) általános képletű aromás w-alkil-imino-tetrahidro-6H-l,3-tiazin-6-on-származékokat a szakterületen ismert analóg módszerekkel állíthatjuk elő. így ezeket a vegyületeket valamely (II) általános képletű megfelelő 3-izotiociano-propionsav-alkilésztemek egy (III) általános képletű alkalmas nukleofil alkil-aminnal való nukleofil kondenzálása útján állítjuk elő, amely a (IV) általános képletű 3-[(N-alkil)-tioureidoj-propionsavalkilészterek képzéséhez vezet. A folyamatot az A) reakcióvázlat mutatja. Ezekben a képletekben n, Ri, R.2 és X jelentése az előzőekben megadott és R3 jelentése 1-4 szénatomos rövidszénlácú alkilcsoport. A rövidszénláncú alkilcsoportok képviselői például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil- és szek-butil-csoportok. A nukleofil kondenzálást előnyösen úgy vitelezzük ki, hogy egyenértékű mennyiségű (III) általános képletnek megfelelő alkil-amint reagáltatunk (II) általános képletnek megfelelő 3-izotiociano-propionsav-alkilészterrel körülbelül 1-24 óra hosszat az alkalmazott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
