201546. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromás omega-alkil-imino-tetrahidro-6H-1,3-tiazin-6-on-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201546 B 2 reagensektől függően. A reakcióhőmérséklet 25 °C-tól 140 °C-ig terjedő tartományban van. A reakciót előnyösen 40 °C és 125 °C közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre. Mivel a reakcióban résztvevő anyagok jellegzetesen kristályos anyagok, ezért előnyösen oldószereket használunk. Előnyös oldószerek a nem-reakcióképes oldószerek, különösen a protonmentes oldószerek, amelyeknek a forráspontja 40-150 °C tartományban van. Az alkalmazható oldószerek a petroléterek; klórozott szénhidrogének, így a széntetraklorid, etilénklorid, metilén-klorid vagy a kloroform; klórozott aromás vegyületek, így az 1,2,4-triklór-benzol vagy az o-diklór-benzol; széndiszulfid; éteres oldószerek, így a dietil-éter, tetrahidrofurán vagy a p-dioxán; aromás oldószerek, így a benzol, toluol vagy a xilol. Különösen előnyösek azok az oldószerek, amelyek ismertek arról, hogy elősegítik a nukleofil reakciókat. Ilyenek a dimetil-szulfoxid és a diemtil-formamid. A (II) általános képletű 3-izotiociano-propionsavésztereket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű 3-amino-propionsav-alkilésztert széndiszulfiddal reagáltatunk valamely bázis, így nátrium-hidroxid vagy trietil-amin jelenlétében a szokásosan alkalmazott szabványos módszerekkel. A keletkező (IV) általános képletű 3-[(N-alkil)-tioureido]propionsav-alkilésztereket nem különítjük el, mivel azok azonnal ciklizálódnak a kívánt aromás w-alkilimino-tetrahidro-6H-1,3-tiazin-6-on vegyületekké, amelyek az (I) általános képletnek felelnek meg. A ciklizálódást segítjük katalitikus mennyiségű erős bázis, így nátrium- vagy kálium-tere-butoxid adagolásával és 40-100 °C hőmérséklettartományban való melegítéssel. A (III) általános képletű alkil-aminok, amelyekben X a (b) csoportnak felel meg, ismert vegyületek és az 1 332 194. számú USA-beli szabadalmi leírásban vannak leírva. Azokat a (III) általános képletű alkil-aminokat, amelyekben X jelentése 2-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il)-metil-amino-rész a megfelelő 2-(2,3-dihidro- 1,4-benzodioxin-2-il)-metil-amin felhasználásával, amely ismert vegyület, állíthatjuk elő. Ennek során Schiff-bázist képezünk benzaldehiddel vagy helyettesített benzaldehiddel, így p-metoxi-benzaldehiddel, ezt követően az iminocsoportot katalitikusán redukáljuk hidrogénnel Pd/C katalizátor alkalmazása mellett, amelynek eredményeként a megfelelő benzil-amint kapjuk. A benzil-amint klór-alkil- nitrillel visszafolyatás közben együtt melegítjük, utána a nitrilcsoportot lítium-alumínium-hidriddel vagy hidrazinnal és Raney-nikellel redukáljuk és így a megfelelő N-benzil- 4-(2,3- dihidro-1,4-benzodioxin-2-il-metil)-1 ,(ú-diamino-alkánt kapjuk. A benzilcsoport vagy a helyettesített benzilcsoport katalitikus hidrogenolízise Pd/C katalizátor alkalmazása mellett a kívánt (III) általános képletnek megfelelő 2-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin- 2-il-metil) 1 ,(0-diamino-alkánt eredményezi. Más változatban az (I) általános képletű vegyületeket az ismert (V) általános képletű 3-amino-propionsav-alkilészterek felhasználásával úgy is előállíthatjuk, hogy ezeket a kiindulási vegyületeket megfelelő lehasító csoportot tartalmazó (VI) általános képletű alkilizotiocianáttal reagáltatjuk és így a (VII) általános képletű 3-[(N-alkil)-tiokarbamido]-propionsav- alkilészter-származékokat kapjuk. A (VII) általános képletnek megfelelő vegyületeket valamely aromás aminnal reagáltatjuk és így (IV) általános képletnek megfelelő 3-[(N-alkil)-tioureido]- propionsav-alkilészterhez jutunk, amelyeket azután az előzőekben leírt (I) általános képletű vegyületekké ciklizálunk. A reakciófolyamatot az alábbi B) reakcióvázlat szemlélteti. Ezekben a képletekben Ri, R2, R3 és n jelentése az előzőekben megadott, és Y klór-, bróm- vagy jódatomot vagy egy megfelelő lehasító csoportot, így tozilátot vagy mezilátot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek hatásos szorongásgátló tulajdonságokkal rendelkeznek. A szorongásgátló tulajdonságok 5- HT1 a in vitro receptor kötő vizsgálatokkal mutathatók ki, amelyeket Middlemiss et al., az Eur. J. Pharmacol., 90, 151-153 (1983) folyóiratba, valamint Glaser et al., az Arch. Pharmacol., 329, 211— 215 (1985) folyóiratban ismertetnek. Ezenkívül a vegyületeknek a szorongásgátló tulajdonságait in vivo is meghatározhatjuk az úgynevezett nyalóvizsgálattal, amelyet patkányokkal végzünk, és amely ismert állatkísérlet a szorongás meghatározására. A kísérletet Vogel et al., irtják le a Psychopharmacologica, 21, 1-7 (1971) irodalmi helyen. Ezenkívül az (la) általános képletnek megfelelő co-[(2,3-dihidro- l,4-benzodioxin-2-il)-metil-amino]származékok vérnyomáscsökkentő tulajdonságokkal is rendelkeznek. A vérnyomáscsökkentő hatást mind anesztéziáit normál érzékenységű patkányok és/vagy éber spontán hipertenzív patkányok segítségével határozhatjuk meg Fozard, J. Cardiovascular Pharm., 4, 829-838 (1982) irodalmi helyen leírt módszerével. Az (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítményeket beadhatjuk orálisan, szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan, intraperitoneálisan vagy rektálisan. Az előnyös beadás az orális úton történő beadás. A beadandó hatóanyag mennyisége bármilyen hatásos mennyiség lehet, de természetesen változik a beteg állapotától, a beadás módjától és a szorongási állapot súlyosságától függően. A napi többszöri beadás előnyös és a hatóanyag mennyisége függ a beteg állapotától és a beadás módjától. Orális beadás esetén a szorongásgátló vagy magas vérnyomáscsökkentő hatásos mennyiség 0,005-10 mg/kg beteg testsúly/nap, előnyösen 0,05-5 mg/kg testsúly/nap tartományban van. Az előnyös szorongásgátló adag (la) általános képletű hatóanyag esetén körülbelül 0,4 mg/kg beteg testsúly/nap. A gyógyszerkészítmények egységadag formában 1-50 mg hatóanyagot tartalmaznak naponta egyszeri vagy többszöri beadásra. Az (I) általános képletű vegyületeket szilárd vagy folyékony gyógyszerkészítmények alakjában is előállíthatjuk. Ilyen gyógyszerkészítmények a kapszulák, pilulák, tabletták, kenőcsök, krémek, porok, oldatok, szuszpenziók vagy az emulziók. A szilárd egységadagformák, amelyeket alkalmazunk, a kapszulák és a tabletták. A kapszulák rendszerint zselatin típusú kapszulák lehetnek, amelyek a hatóanyag mellett tartalmazhatnak adalékanyagokat, így felületaktív anyagokat, csúsztató anyagokat és töltőanyagokat, például laktózt, szukrózt és kukoricakeményítőt. Az (I) általános képletnek megfelelő hatóanyagokat tartalmazó tablettákat formálhatjuk hagyományos tab5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
