201541. lajstromszámú szabadalom • Eljárás epipodofillotoxin és ezzel rokon daganatellenes szerek köztitermékeinek előállítására
1 HU 201541 B 2 A találmány tárgya eljárás epipodofillotoxin és ezzel rokon daganatellenes szerek köztitermékeinek előállítására. Az (I) képletű epipodofillotoxin a Podophyllium néhány fajából izolált, ismert lignán-lakton, amely hatékony citosztatikus aktivitással rendelkezik. Számos más, aril-tetralin szerkezettel jellemezhető rokon vegyület is ismert, amelyek a természetben előforduló vegyületek vagy azokból levezethető származékok. E vegyületek némelyike daganatellenes hatással rendelkezik, mások alkalmasak arra, hogy ilyen hatású vegyületekké átalakítsuk őket. A találmány tárgya eljárás az új, (XI) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - ezek a vegyületek szintén az epipodofillotoxin és az ezzel rokon daganatellenes szerek előállítása során alkalmazható köztitermékek. A (XI) általános képletben R1 és R2 együtt metilén-dioxi-csoportot alkot, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, R4 és R6 jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, R5 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R8 jelentése ciano- vagy amino-metil-csoport. A (XI) általános képletű vegyületek egyik csoportját képezik a (Xla) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, ezen belül előnyösek azok a vegyületek és savaddíciós sóik, amelyeknek képletében R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénlácú alkilcsoport és R5 jelentése metilcsoport. A (XI) általános képletű új vegyületek másik csoportját képezik a (Xlb) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, ezen belül előnyösek azok a vegyületek és savaddíciós sóik, amelyeknek képletében R3 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport és R5 jelentése metilcsoport. A (XI) általános képletű vegyületek új köztitermékek az epipodoflillotoxin és más rokon szerkezetű daganatellenes hatású vegyületek előállításánál, amit T/44773 számon nyilvánosságrahozott magyar szabadalmi ismertet. A (XI) általános képletű vegyületeket a (X) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő; ez utóbbiak előállítását ugyancsak a T/44773 számon nyilvánosságrahozott magyar szabadalmi bejelentés ismerteti. A találmány tárgya a (XI) általános képletű vegyületek előállítása oly módon, hogy a (X) általános képletű vegyületeket - ahol R1, R% R3, R4 r5 és R° jelentése a fenti és R7 jelentése halogénatom, olyan reakciókörülményeknek vetjük alá, melyeknél az N-0 kötés heterolízist szenved. Az izociazolgyűrű felhasításának körülményei általában attól függnek, hogy az R3 jelentése hidrogénatom-e vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. Felismertük, hogy a (X) általános képletű izoxazol, ahol R7 jelentése brómatom, tributil-ón-hidriddel (XIc) általános képletű vegyületté redukálható szabad gyökös iniciátor, például 2,2’-aza- bisz-izobutiro-nitril jelenlétében. Még előnyösebb, ha az olyan (X) általános képletű vegyületet, ahol R7 jelentése klór- vagy brómatom, katalikusan hidrogénezzük. A reakciót előnyösen 300-350 kP a kezdeti hidrogéngáz nyomáson végezzük, például Raney-nikkel, platina-oxid, szénhordozón levő palládium katalizátor vagy nikkel-borid jelenlétében, nem-redukáló oldószerben, mint amilyenek az alkoholok, etil-acetát, víz, stb., vagy ezek elegye. Ha a reakciót olyan (X) általános képletű vegyülettel végezzük, ahol R3 jelentése nem hidrogénatom, a karboxilcsoport lehetséges epimerizációjának megeleőzésére előnyösen az oldat kémhatását alkalams puferral, például bórsavval vagy hasonló pufferoló hatású gyenge savval állítjuk be. Amennyiben a (X) általános képletű vegyületben R3 jelentése hidrogénatom, a redukció kevésbé érzékeny a reakciókörülményekre és a puffert elhagyhatjuk. A találmány szerint kívánt esetben a (XIc) általános képletű vegyületek - ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport - cianocsoportját szelektív redukcióval amino-metil-csoporttá alakítjuk, a (Xld) általános képletű vegyületeket nyerve. Ha R3 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, a redukciót katalitikus hidrogénezéssel végezhetjük, katalizátorként például platina-oxidot vagy Raney- nikkelt használvaredukáló oldószerben, például vízben, metanolban, etanolban, etil-acetátban vagy ezek elegyében. A hidrozénezést előnyösen szobahőmérsékleten és légköri vagy annál kissé magasabb nyomáson hajtjuk végre. Alternativ módon redukálhatunk szelektív redukálószerrel is, például tetrahidrofuránban levő diboránnal vagy más hasonló redukáló anyaggal, melyek se nem redukálják, se nem epimerizáljak a karboxil-észtercsoportot. Még előnyösebben a (XIc) általános képletű vegyületek - ahol R3 jelentése hidrogénatom - cianocsoportjának redukcióját katalitikus hidrogénezéssel végezzük, katalizátorként például platina-oxidot vagy Raney-nikkelt alkalmazva, valamely nem redukáló, közömbös oldószerben, például metanolban, etanolban, etil-acetátban, metilén-kloridban vagy ezek elegyében, a hidrogénezést előnyösen szobahőmérsékleten és légköri vagy annál kissé magasabb nyomáson végezve. Legelőnyösebb, ha a redukciót lítium-alumínium-hidriddel hajtuk végre alkalmas oldószerben, például tetrahidrofuránban. A nyert (Xld) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése hidrogénatom, savaddíciós só alakjában, például ecetsavas sóként, választhatjuk el. Leírásunkban és igénypontjainkban az „1-4 szénatomos alkilcsoport” és az „1-4 szénatomos alkoxicsoport” kifejezés alatt (hacsak a szövegben másként nem jelezzük) elágazó vagy el nem ágazó alkililletve alkoxicsoportokat értünk, mint például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy tercbutil-csoport. Ezek a csoportok előnyösen 1-2 szénatomosak. A „halogénatom” kifejezésen - hacsak másként nem határozzuk meg - klór-, bróm-, fluorvagy jódatomot értünk. Minthogy a találmány szerinti vegyületek egy vagy több asszimetrikus szénatommal rendelkezhetnek, a találmány magába foglalja a vegyületek valamennyi enantiomer és diasztereomer alakjának előállítását. Az izomerek keveréke ismert eljárásokkal, például frakcionáló kristályosítással, adszorpciós kromatográfiával vagy más alkalmas elválasztási módszerrel szétválasztható egyedi izomerekre. A keletkezett racemátokat a szokásos módon szétválaszthatjuk az antipódokra, miután alkalmas sóképző csoportot alakítottunk ki a vegyületen. A szétválasztás során például optikailag aktív sót képző reagenssel létrehozzuk 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
