201535. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-amino-szidnoniminek és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201535 B 2 más kezelésénél vérnyomáscsökkentő szerként, az angina pectoris megelőzésére illetve leküzdésére. Az adagolás széles határok között változhat, és mindig az adott esettől függ. Az orális adagolás esetén egy embernek a napi adag mintegy 0,5-100 mg, előnyösen 1-20 mg. Egyéb adagolási formák esetén a napi adag a hatóanyagok jó reszorpciója következtében hasonló mennyiségi határok között mozog, azaz általában szintén 0,5-100 mg/ember. A napi adag általában több, például 2-4 részadagra osztható. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati hatását Godffaind és Kaba módosított módszerével [Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 196, (Suppl) 35-49, 1972] és Schüman et al. módszerével (Naunyn-Schmiedeberg’ s Arch. Pharmacol. 289, 409-418, 1975) szerint határoztuk meg. E célból tengerimalacok artéria pulmonalis-ából származó spirális csíkokat kalciummentes tirode- oldatban kiegyensúlyozás után 40 mmól/Iiter káliummal depolarizáltunk. Ezután 0,5 mmól/liter CaCh adagolásával összehúzódást váltottunk ki. A vizsgált anyagok relaxáló hatását 1/2 log 10 értékenkénti koncentrációjú kumulatív adagolással határoztuk meg. A koncentráció-hatás-görbéből (abszcissza -log mól/1 vizsgált anyag, ordináta: a maximális kontrakció %-os gátlása, 4-6 ércsík átlagértéke) határoztuk meg a vizsgált anyagnak azt a koncentrációját, amely a kontrakciót 50 %-kal gátolja (-IC50, mól/liter). A következő táblázatban megadjuk az így kapott ICso-értékeket. Az összehasonlítóként alkalmazott ismert Molsidomin [N-(etoxi- karbonil)-3-morfolino-szidnonimin], amely az 16 95 897. számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratból ismerhető meg, IC50 értéke 3xl0'4, ezzel szemben a (I) általános képletű vegyületek IC50 értékei lényegesen kedvezőbbek. IC50-értékek mól/liter-ben IC50] a) 3-[N-(terc-butil)-N-(-2-hidroxi-etil)-amino]-szidnonimin-hidroklorid 7x 10'6 b) 3-[N-(terc-butil)-N-(2-diizopropil-amino-etil)-aminoj-szidnonimin-dihidroklorid 4xl0‘6 c) 3-[N-(terc-butil)-N-(2-morfoIino-etil)-amino]-szidnonimin-hidroklorid 4xl0'6 d) N-(Etoxi-karbonil)-3-morfolino-szidnonimin 3xl0'4 a) - c): találmány szerinti vegyületek: d): összehasonlító vegyület, molsidomin. 1. Példa 3-[N-(terc-Butil)-N-(2-hidroxi-etil)-amino]-szidnonimin-hidroklorid a) N-Nitrozo-(terc-butil)-(2-hidroxi-etil)-amin 23,4 g 2-(terc-butil-amino)-etanolt 60 ml vízben oldunk, és 19,7 g tömény sósav-oldattal elegyítjük. A kapott oldathoz 30-40 “C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 20,7 g nátrium-nitritnek 30 ml vízben készített oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át 70 °C hőmérsékleten melegítjük, majd jégfürdőn keverjük. A kapott terméket leszívatjuk, illetve a következő példákban felsorolt olajos származék esetén dietil-éterrel kirázzuk, és az éteres fázist szárítjuk és bepároljuk. Kitermelés: 23,9 g Op.: 65-68 °C. b) N-(terc-Butil)-N-(2-hidroxi-etil)-hidrazin 23 g Nitrozo-(terc-butil)-(2-hidroxi-etil)-aminnak és 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnak az elegyét részletekben 60 *C hőmérsékleten összesen 12,2 g lítium- alanáttal elegyítjük. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át keverjük 60 °C hőmérsékleten, jégfürdőn lehűtjük, és a feleslegben lévő lítium-alanátot metanolnak az óvatos becsepegtetésével, majd vízzel hidrolizáljuk. A kapott szilárd anyagot leszívatással eltávolítjuk, a szűrletet bepároljuk. Színtelen olaj (14 g) marad vissza, amelyet további tiszítás nélkül használunk fel. c) 3-[N-(terc-Butil)-N-(2-hidroxi-etil)-amino]-szidnonimin-hidroklorid A b) lépés szerint kapott olajat (14 g) 50 ml vízben és 8,1 g tömény sósav-oldatban oldjuk, és lehűtjük -5 °C hőmérsékletre. A reakcióé légyhez ezután hozzácsepegtetjük 6,6 g kálíum-cianidnak 20 ml vízben készített oldatát. 15 ml etanolnak a beadagolása után becsepegtetünk 39 %-os formalin-oldatot (8,2 g) és a reakcióelegy pH-értékét 7-re állítjuk be. A kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, pH-értékét tömény sósav- oldattal 1,5-re állítjuk be, és jéghűtés közben hozzácsepegtetjük 5,6 g nátrium-nitritnek 25 ml vízben készített oldatát. A reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd dietil-éterrel extraháljuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 50 ml tömény metanolos sósav-oldatban oldjuk, és 50 ml etil-acetáttal elegyítjük. A kiváló csapadékot leszívatjuk és eldobjuk. A szűrletet 2 óra elteltével bepároljuk, és a visszamaradó anyagot etil-acetáttal elkeverjük, és a szilárd anyagot leszívatjuk, és etanol/dietil-éter (1:2) elegyéből átkristályosítjuk. Kitermelés: 5,9 g Op.: 161-163 °C (bomlás). 2. Példa N-(Etoxi-karbonil)-3-[N-(terc-butil)-N-(2-hidroxi-etil)-amino]-szidnonimin 5,7 g 1. példa c) lépése szerinti 3-[N-(terc-butil)N-(2-hidroxi- etil)-amino]-szidnonimin-hidrokloridot 20 ml vízben oldunk, és lehűtünk 0-5 ‘C hőmérsékletre, majd 5,1 g vízmentes nátrium- hidrogénkarbonáttal elegyítünk. Ezután hozzácsepegtetjük a reakcióelegyhez 3,9 g klór-hangyasav-etil-észtemek 30 ml metilén-kloridban készítet oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, a metilén-kloridos fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot propil-acetátból átkristályosítjuk. Op.: 111-113 'C Az 1 példában leírtak szerint állítjuk elő a következő vegyületeket: 3. Példa 3-[N-(terc-Butil)-N-(2-metoxi-etil)-amino]szidnonimin-hidroklorid a) N-Nitrozo-(terc-butil)-(2-metoxi-etil)-amin (sárga olaj) b) N-(terc-Butil)-N-(2-metoxi-etil)-hidrazin (olaj) c) 3-[N-(terc-Butil)-N-(2-metoxi-etil)-amino]-szidnonimin-hidroklorid Op.: 147 °C (bomlás) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
