201535. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-amino-szidnoniminek és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201535 B 2 A találmány tárgya eljárás új, helyettesített, (I) általános képletű 3-amino-szidnonimin-származékok, valamint gyógyászatiig elfogadható savaddíós sóik előállítására. Az (I) általános képletben A jelentése hidroxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, összesen 2-8 széntomos dialkil-amino-csoport vagy morfolino- csoport, R jelentése hidrogénatom vagy -COR1 általános képletű csoport - a képletben R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, 5-7 szénatomos cikloalifás csoport, 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy fenilcsoport-, n értéke 2 vagy 3. n értéke előnyösen 2. Az alkilcsoportok és az alkoxicsoportok lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak. Ez érvényes az alkoxi-karbonil-csoportokra is. Az A szubsztituens jelentésében lévő összesen 2-8 szénatomos dialkil-amino-csoport például N,N-dimetil-, N,N-dietil-, N,N-dipropil-, N,N-dibutil-amino-, N,N-diizopropil-amino-, N-metil-N-etil-amino-, N- metil-N-izopropil-amino-, N-etil-N-szek-butil-amino-, N-etil-N-propil-amino-, N-propil-N-butil-amino-csoport. A jelentésében előnyösek a következő csoportok: hidroxil-, metoxi-, etoxi-, izopropoxi-, dimetil-amino-, dietil-amino-, di(n-propil)-amino-, diizopropil-amino-, morfolino-csoport. R1 jelentésében 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, különösen ciklopentilcsoport, és előnyösen ciklohexilcsoport. R1 jelentésében az alkoxi-karbonil-csoportok előnyösen összesen 2-4 szénatomosak, különösen előnyös az etoxi-karbonil- csoport. R1 jelentésében előnyösek a következő csoportok: 1-4 szénatomos alkilcsoportok, 5-6 szénatomos cikloalkilcsoportok, különösen előnyösek a következők: metil-, etil-, propil-, izopropil-, terc-butil-, ciklohexil- és fenil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben A és n jelentése a megadott - egy (la) általános képletű vegyületté ciklizálunk, és ezt a vegyületet vagy savaddíciós sóját az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében R jelentése -COR1 általános képletű csoport - a -COR1 általános képlet bevitelére alkalmas acilezőszerrel acilezzük, és a kapott vegyületet kívánt esetben gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk. A (II) általános képletű vegyületeknek az (la) általános képletű vegyületekké való ciklizálást megfelelő szerves vagy szervetlen oldószerben, diszpergálószerben vagy hígítószerben folytatjuk le ciklizálószerrel, általában -10 °C és 40 °C, különösen 0 °C és 40 °C, előnyösen 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten. Ciklizálószerként alkalmasak az olyan vegyületek, amelyek vizes oldatban 3 alatti pH értéket mutatnak, azaz például az erős savak, így az ásványi savak, így a kénsav, a salétromsav, a foszforsav, előnyösen a hidrogénklorid, továbbá az erős szerves savak, így a trifluor-ecetsav. A ciklizálást általában jéghűtés közben folytatjuk le. A ciklizálószert például 1 mól (II) általános képletű vegyületre számolva 0,1-10 mól, előnyösen 1-5 mól mennyiségben alkalmazzuk. A ciklizálószert általában feleslegben visszük be. Különösen célszerűen hidrogén-kloridot alkalmazunk ciklizálószerként, amelyet általában a reakcióelegy telítődéséig vezetünk be. A ciklizálás során általában az (la) általános képletű vegyület megfelelő savaddíciós sóját kapjuk. Megfelelő oldószerek, diszpergálószerek vagy hígítószerek például a következők: alkoholok, például 1- 8 szénatomos, különösen 1-6 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos alkoholok, így például a metanol, etanol, izo- és n-propanol, izo-, szék- és terc-buinol, n-, i-, szék-, terc-pentanol, n-hexanol, 2-etil-butanol, 2- etil- hexanol, izooktil-alkohol, ciklopentanol, ciklohexanol, metil- ciklohexanol (elegy), benzil-alkohol; éterek, különösen 2-8 szénatomos éterek, így például a dietil-éter, metil-etil-éter, di-n-propil-éter, diizopropil-éter, metil-n-butil-éter, metil- terc-butil-éter, etilpropil-éter, dibutil-éter, tetrahidrofurán, 1,4-dioxán, 1,2-dimetoxi-etán, bisz-(2-metoxi-etil)-éter; oligo- etilén-glikol-dimetil-éterek, így például a tetraglim vagy pentaglim; karbonsav-alkil-észterek, különösen 2—10 szénatomosak, így például hangyasav-metil-, -etil-, -butil- vagy -izobutil-észter, ecetsav-metil-, -etil-, - propil-, izopropil-, -butil-, -izobutil- vagy szekbutil-, -amil-, -izoamil-, -hexil-, -ciklohexil- vagy -benzilészter, propionsav-metil-, -etil- vagy -butil-észter; ketonok; különösen 3-10 szénatomos ketonok, így például az aceton, metil-etil-keton, metil-n-propil-keton, dietil-keton, 2- hexánon, 3-hexanon, di-(n-propil)-keton, diizo-propil-keton, diizobutil-keton, ciklopentanon, ciklohexanon, metil- ciklohexanon, dimetil-ciklohexanon, benzofenon, acetonfenon; alifás szénhidrogének, így például a hexán, heptán, alacsony és magas forráspontú petroléterek, speciálbenzinek és tesztbenzinek; cikloalifás szénhidrogének, így például a ciklopentán, ciklohexán, metil-ciklohexán, tetralin, dekalin; aromás szénhidrogének, így például a benzol, toluol, 0-, m- vagy p-xilol, etil-benzol; halogénezett alifás vagy aromás szénhidrogének, így például a metilén-klorid, kloroform, szén- tetraklorid, 1,2-diklór-etán, klór-benzol, diklór-benzol; hexametil-foszforsav-triamid; szulfoxidok, így például a dimetilszulfoxid; tetrametilén-szulfon; víz. A felsorolt oldószerek vagy diszpergálószerek elegyét is alkalmazhatjuk, így például használhatunk víz/metanol vagy előnyösen etil-acetát/metanol elegyet. Az (la) általános képletű vegyületek olyan találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében R jelentése hidrogénatom. A savaddíciós sók formájában is előforduló (la) általános képletű vegyületek acilezését a -COR1 általános képletű R szubsztituensnek a bevitelére önmagában ismert módon megfelelő (III) általános képletű acilezőszerrel - a képletben X jelentése nukleofil lehasadó csoport - folytathatjuk le. A (III) általános képletben X például különösen halogénatom, előnyösen -Cl vagy -Br; -OH; -O-alkil-csoport, különösen 1-5 szénatomos -O-alkil-csoport; -O-aril-csoport, ahol az arilcsoport különösen fenilcsoport, amely alkilcsoporttal, különösen metilcsoporttal és/vagy nitrocsoporttal lehet egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve, és lehet például tolil-, dinitro- fenil- vagy nitro-fenil-csoport; -O-CO-R1 ál-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
