201535. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 3-amino-szidnoniminek és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201535 B 2 talános képletű csoport; -O-CO-O- alkil-csoport, különösen 1-5 szénatomos ilyen csoport, vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó, azolból vagy benzazolból származó, a kvázi-aromás, 5-tagú gyűrűben legfeljebb két nitrogénatomot tartalmazó csoport. Az acilezést célszerűen folyékony fázisban folytatjuk le, inert oldószer, hígítószer vagy diszpergálószer jelenlétében, célszerűen keverés közben. Az acilezés során az (la) általános képletű vegyületnek és a (III) általános képletű acilezőszemek a mólaránya 1:1. Célszerűen a (III) általános képletű acilezőszert kis moláris feleslegben alkalmazzuk. Általában kielégítő a legfeljebb 30 mól %-os felesleg, azaz az (la) általános képletű vegyületnek és a (III) általános képletű acilezőszemek a mólaránya általában 1:(1—1,3), előnyösen 1:(1—1,2). Ha az acilezési reakcióban sav hasad le, savmegkötőszert, így például alkálifém-hidroxidot, így például nátrium-, káliumvagy lítium-hidroxidot, tercier szerves amint, így például piridint vagy trietil-amint, alkálifém- karbonátot vagy alkálifém-hidrogén-karbonátot, így például nátrium-karbonátot vagy nátrium-hidrogén-karbonátot, vagy gyenge szerves savnak az alkálifémsóját, így például nátrium-acetátot adagolunk célszerűen. Az acilezési reakcióban használhatunk megfelelő katalizátorokat, így például 4-(dimetil-amino)-piridint. Az acilezési reakciót elvben -10 °C és az alkalmazott oldószer, diszpergálószer vagy hígítószer forráspontja közötti hőmérsékleten folytatjuk le. Gyakran 0-5 °C, különösen 0-30 °C hőmérsékleten, és előnyösen szobahőmérsékleten dolgozunk. A (ül) általános képletű vegyületek acilezőszerek, és például a következők lehetnek: X-halogénatom jelentése esetén savhalogenidek illetve halogén-hangyasav-észterek, ezek közül előnyösek a savkloridok és a klór-hangyasav-észterek; -OH jelentése esetén karbonsavak, -O-alkil-csoport és -O-aril-csoport jelentés esetén észterek, ezek közül előnyösek a tolil-, a 2,4-dinitro- és a 4-nitro-fenil-észterek; -O-CO-R1 jelentés esetén anhidridek; -O-CO-O-alkil-csoport jelentés esetén vegyes karbonsav-szénsav-anhidridek; vagy heterociklusos amidok vagy azolidok, különösen N,N’-karbonil-diazolok, így például N,N’- karbonildiimidazol, 2,2’-karbonil-di-l,2,3-triazol, 1,1’- karbonil-di-l,2,4-triazol, N,N’-karbonil-dipirazol, 2,2’-karbonil-ditriazol (H.A. Staab, M. Lücking és F. H. Dürr, Chem. Bér. 95, (1962), 1275 ff, H. A. Staab és A. Mannschreck, Chem. Bér. 95, (1962), 1284 ff.; H. A. Staab és W. Rohr, „Synthesen mit heterocyclischen Amiden (Azoliden)” in „Neuere Methoden der Präparativen Organische Chemie”, Band V. Verlag Chemie, 1967, S. 53 ff., különösen 65-69. oldal). A (III) általános képletű acilezőszerek ismert eljárások szerint állíthatók elő. Ha acilezőszerként karbonsavat alkalmazunk, célszerűen altiválószert is használunk, ennek az a feladata, hogy a karbonsav acilező pontenciálját növelje vagy aktiválja, illetve a karbonsavat in situ vagy előnyösen az (la) általános képletű vegyületre való átalakítás előtt reakcióképes (ül) általános képletű karbonsavszármazékká alakítsa. Ilyen aktiválószerekként alkalmasak például a következők: N,N’-diszubsztituált karbodiimidek, különösen, ha legalább egy szekunder vagy tercier alkilcsoportot tartalmaznak, így például a diizopropil-, diciklohexil- vagy N-metil-N’-terc-butil-karbodiimid (Methodicum Chimicum, Verlag G. Thieme, Stuttgart, Bd. 6 (1974), 682/683. oldal, és Houben-Weyl, Methoden der Org. Chemie, 8. kötet (1952), 521/522. oldal); a szénsavszármazékok, így például a foszgén, a klór-hangyasav-észterek, különösen az alkilrészben 1-5 szénatomos észterek [Tetrahedron Letters 24 (1983), 3365-3368]; a szénsav- észterek, így például az N,N’-diszukcimido-karbonát, a diftálimido-karbonát, az l,l’-(karbonil-dioxi)-di(benzo-triazol) vagy a di-(2-piridil)-karbonát (Tetrahedron Letters, Vol. 25., No. 43, 4943-4946), adott esetben megfelelő katalizátorok, így például 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében. Aktiválószerek lehetnek az N,N’-karbonil-diazolok, így például az N,N’-karbonil- diimidazol, a 2,2’-karbonil-di-(l,2,3- triazol), az l,l’-karbonil- di-(l,2,4-triazol), az N,N’karbonil-dipirazol, a 2,2’-karbonil- ditetrazol, az N,N’karbonil-benzimidazol vagy az N.N’-karbonil- benztriazol (H.A. Staab, M. Lücking és F. H. Dürr, loc. cit; H.A. Staab és A. Mannschreck loc. cit.; H.A. Staab és W. Rohr loc. cit). N,N’-karbonil-diazolként gyakran a kereskedelemben előforduló N,N’-karbonil-diimidazolokat alkalmazzuk. A többi N,N’-karbonil-azolokat a megfelelő azolból és foszgénből könnyen elő lehet állítani. A karbonsav aktiválószerei lehetnek továbbá a következők: oxálsav-származékok, így például oxalil-klorid (2 139 225. számú nagy-britanniai szabadalmi leírás), vagy N,N’-oxalil-diazol- származékok, így például 1,1-oxalil-di-imidazol, 1,1’-oxalil-di(1,2,4-triazol) és l,r-oxalil-di(l,2,3,4-tetrazol) [Shizuaka Murata, Bull. Chem. Soc. Jap. 57, 3597-3598 (1984)]; metil-etil- foszfinsavanhidrid (például 31 01 427 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat); difoszfor-tetrajodid (Chem. Lett. 1983, 449); dialkil-diszulfit [Indian J. Chem. 21, 259 (1982)]; vagy egyéb reakcióképes szerek. Megfelelő oldószerek, diszpergálószerek és hígítószerek például azok, amelyeket a ciklizálási reakciónál is felsoroltunk, ezentúl például a piridin és az amidok, így például a dimetil-formamid. Az acilezéshez víz mellett poláros szerves oldószereket, így dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot vagy piridint használunk előnyösen. Megfelelőek az oldószerelegyek is, így például víz és metilén-klorid elegye. Az (I) általános képletű helyettesített 3-amino-szidnonimin-származékok szervetlen vagy szerves savakkal savaddíciós sókat képeznek. Ilyen savaddíciós sók képzéséhez megfelelőek a szervetlen és szerves savak. Megfelelő savak például a hidrogén-klorid, a hidrogén-bromid, a naftalin-diszulfonsavak, különösen a naftalin-l,5-diszulfonsav, a foszforsav, a salétromsav, a kénsav, az oxálsav, a tejsav, a borkősav, az ecetsav, a szalicilsav, a benzoesav, a hangyasav, a propionsav, a pivalinsav, a dietil- ecetsav, a malonsav, a borostyánkősav, a pimelinsav, a fumársav, a maleinsav, az almasav, a szulfaminsav, a fenil-propionsav, a glükonsav, az aszkorbinsav, az izonikotinsav, a metánszulfonsav, a p-toluolszulfonsav, a citromsav és az adipinsav. Előnyösek a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók. A savaddíciós sókat ismert módon a komponenseknek célszerűen oldószerben vagy hígítószerben való egyesítésével állítjuk elő. A szintézis során az (la) általános képletű vegyületek általában savaddíciós sókként válnak ki. A 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
