201534. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő tetrazol-származékok és az ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201534 B 2 Analízis a C23H2lF2N4C>4Na. H2O képlet alapján: számított: C: 55,64, H: 4,67, N: 11,28; talált: C: 55,24, H: 4,65, N: 10,85 %. 5. példa Transz-6-[4,4-bisz-(4-fluor-fenil)-3-( 1 -metil-lH-tetrazol- 5-il)-l ,3-butadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on a) lépés (±)-eritro-9,9-Bisz-(4-fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav 0,64 g (1,32 mmól) (ae)-eritro-9,9-bisz-(4-fluor-fenil)-3,5- dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-etil- észter 25 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához 0 ”C hőmérsékleten hozzáadunk 1,32 ml 1,0 mólos nátrium-hidroxid- oldatot. A kapott, halványsárga színű szuszpenziót 2 órán át 0 'C hőmérsékleten keverjük, ezalatt halványsárga színű, tiszta oldatot kapunk. A nyers reakcióelegyet 5 ml 2 normál vizes sósavval hígítjuk, és a szerves anyagot kétszer 40 ml etil-acetátba átrázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon halványsárga színű, mézgaszerű anyagot kapunk. Ezt a nyers dihidroxi-savat 24 órán át szobahőmérsékleten, nagymértékben csökkentett (1,3 Pa) nyomáson gondosan megszárítjuk, majd ezután használjuk fel a következő reakciólépésben. b) lépés Transz-6-[4,4-bisz-(4-fluor-fenil)-3-(l-metil- 1H-tetrazol-5-il)-l ,3-bitadienil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-pirán-2-on A fenti a) lépésben leírt módon kapott, száraz savat argonatmoszférában, szobahőmérsékleten feloldjuk 100 ml vízmentes diklór-metánban, majd az oldathoz hozzáadunk 1,7 g (4,0 mmól) 1- ciklohexil-3-(2-morfolinil-etil)-karbodiimid-meto-p-toluolszulfonátot. A laktonképződés 15 percnél rövidebb idő alatt lejátszódik, amint ezt a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 50:50 arányú elegye, háromszori futtatás] jelzi, Rf-0,12. Az oldószer legnagyobb részét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot 40 ml vízzel mossuk, majd kétszer 40 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 0,54 g (hozam: 89,7 %) terméket kapunk. E termékből úgy kaphatunk egy tiszta mintát, hogy a fenti módon kapott anyagot átszűrjük egy kis rétegvastagságú, szilikagélből készített szűrőágyon, eluensként etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk, amely feltehetőleg körülbelül 2 mól vizet tartalmaz. Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-438 (M+H)+. IR-spektrum (KBr), nümax: 3425 (br), 1738 (v.s.), 1600 (s), 1513 (s), 1225 (vs), 1156 (s), 1038 (s), 838 (s) cm'1. •H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,26-7,21 (2H, m), 7,14 (2H, d, J-8,7 Hz), 6,86 (4H, d, J-6,8 Hz), 6,72 (1H, dd, J-0,8, 15,6 Hz), 5,34 (1H, dd, J-7,1, 15,6 Hz), 5,18 (1H, m), 4,37 (1H, m), 3,57 (3H, s), 2,68 (1H, dd, J-4,5, 18 Hz), 2,60 (1H, ddd, J-3,63, 2.5, 18 Hz), 2,44 (1H, d, J-2,6 Hz, 020-val kicsrélhető), 2,00 (1H, dt, J-18, 1,7 Hz), 1,79 (1H, td, J—2,7, 18 Hz) ppm. 13C-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 169,20, 163, 162.5, 153,20, 148,81, 135,61, 134,95, 132,45, (d, 3Jc-F-8 Hz), 132,52, 131,51 (d, 3JC-f-8 Hz), 130 04, 120,44, 115,95 (d, 2Jc-f~21,9 Hz), 115,83 (d, 2Jcp-21,9 Hz), 75,67, 62,54, 38,58, 35,58, 33,64 ppm. Analízis a C23H20F2N4O3.2H2O képlet alapján: számított: C: 58,22, H: 5,10, N: 11,81; talált: C: 59,06, H: 4,45, N: 11,25 %. A fenti lakton egy mintáját ciklohexán és benzol elegyéből átkristályosítjuk, ily módon a cím szerinti vegyület olyan kristályos, szilárd formájához jutunk, amely körülbelül 1 mól benzolt tartalmaz, op.: 105- 106 °C. Analízis a C23H20F2N4O3. CőHó képlet alapján: számított: C: 67,48, H: 5,07, N: 10,85; talált: C: 67,44, H: 5,23, N: 10,59 %. 6. példa (±)-eritro-9,9~Bisz-(4-fluor-2-metil-fenil)-3,5- -dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8- -nonadiénsav-tercier-butil-észter 1 H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,15-6,60 (7H, m), 6,43 (1H, d), 5,26 (1H, dd), 4,42 (1H, m), 4,18 (1H, m), 3,92 (1H, s), 3,64 (3H, s), 2,39 (2H, d), 2,26 (3H, bs), 2,04 (3H, s), 1,57 (2H, m), 1,43 (9H, s). Analízis a C29H34F2N4O4 képlet alapján: számított: C: 64,44, H: 6,34, N: 10,37; talált:* C: 64,14, H:6,41, N: 10,16 %. *-0,28 % víztartalomra korrigált értékek. 7. példa (±)-eritro-9,9-Bisz-(4-fluor-2-metil-fenil)-3,5--dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-6,8--nonadiénsav-nátrium-só 1,65 g (3,05 mmól) 9,9-bisz-(4-fluor-2-metil-fenil)-3,5- dihidroxi-8-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-6,8-nonadiénsav-tercier- butil-észter 50 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 3,05 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot (3,05 mmól), és a kapott oldatot 3 órán át szobahőmérsékleten, majd 1 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, ily módon 1,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, amely feltehetőleg körülbelül 1 mól vizet tartalmaz, op.: 215-225 °C (bomlik). Analízis a C25H25F2N4O4 Na.H20 képlet alapján: számított: C: 57,26, H: 5,19, N: 10,69; talált: C: 57,30, H: 5,20, N: 10,00 %. 8. példa (±)-(E)-eritro-9-(4-Fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8--(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-9-fenil-nona-6,8-diénsav--etil-észter IR-spektrym (KBr), nümax: 3400 (br), 1725, 1600, 1500 cm'1. •H-NMR-spektrum, delta: 7,30-6,80 (m, 9H), 6,70 (dd, J-1,0 Hz, J’—15,6 Hz, 1H), 5,35 (dd, J-5,9 Hz, J’—15,7 Hz, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,25 (br, s, 1H),4,15 (q, J-7,1 Hz, 2H), 3,83 (br m, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,45 (d, J—6,1 Hz, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,26 (t, J-6,1 Hz, 3H) ppm. l3C-NMR-spektrum, delta: 172,40, 164,47, 161,17, 153,66, 148,07, 139,94, 138,21, 137,75, 135,55, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
