201534. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő tetrazol-származékok és az ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

HU 201534 B

2

132,40, 132,30, 130,36, 129,82, 129,46, 128,67, 128,47, 127,29, 121,05, 115,74, 115,45, 71,89, 69,35, 68,34, 60,83, 60,34, 42,34, 41,53, 41,22, 33,56, 14,13 ppm.

9. példa

(±)-(E), (E)-eritro-9(4-Fluor-fenil)-3,5-dihidroxi-8-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-9-fenil-nona-6,8- -diénsav-nátrium-só-hidrát

160 mg (0,343 mmól), a 8. példában leírt módon kapott dihidroxi- észter 5 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 343 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot (0,343 mmól), és a kapott oldatot 1 órán át 23 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 2 ml vízben, és az oldatot fagyasztva szárítjuk. Ily módon világosbarna színű szilárd anyag formájában 155 mg cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 130-137 °C.

IR-spektrum (KBr), nümax: 3400 (br), 1560, 1510 cm'1.

1 H-NMR-spektrum (DMSO-dő), delta: 7,50-6,80 (m, 9H), 6,51 (d, J-15,7 Hz), 5,15 (dd, J=5,4 Hz, J’-15,7 Hz, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,65 (br, 1H), 3,35 (br, 2H), 1,95 (m, 2H), 1,40 (m, 2H)

ppm

•3C-NMR-spektrum (DMSO-dő), delta: 176,42, 163,42, 153,17, 146,07, 140,03, 139,73, 135,70, 135,64, 132,20, 132,09, 128,72, 128,42, 128,07, 127,98, 124,83, 121,51, 115,51, 115,22, 66,22, 65,69, 44,46, 43,59, 33,42 ppm.

Analízis a C23H22FN<i04Na.H20 képlet alapján: számított: C: 57,74, H: 5,06, N: 11,72; talált: C: 58,70, H: 5,10 N: 11,16 %.

10. példa

(E)-9,9-Difenil-3,5-dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-nona-6,8-diénsav-metil-észter

Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e-435 (M+H)+.

•H-NMR-spektrum, delta: 7,80-6,80 (m, 10H), 6,71 (d, J-16 Hz), 1H), 5,34 (dd, J-16 Hz, J’=6 Hz, 1H), 4,60-4,10 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,52 (s, 3H), 2,45 (d, J-6 Hz, 2H), 1,70-1,50 (m, 2H) ppm.

11. példa

(±)-(E)-eritro-9,9-Difenil-3,5-dihidroxi-8-(l-metil- lH-tetrazol-5-il)-nona-6,8-diénsav-nátrium-só-hidrát 470 mg (1,08 mmól), a 10. példában leírt módon előállított metil- észtert feloldunk 10 ml etanolban, és az oldathoz hozzáadunk 1,08 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot fagyasztva szárítjuk. Ily módon világossárga színű, porszerű anyagot kapunk, súlya: 500 mg (hozam: 100 %), op.: 145-150 °C.

IR-spektrum, nümax: 3400 (br), 1610, 1425, 1360 cm' •.

•H-NMR-spektrum (DMSC-dő), delta: 7,60-6,60 (m, 10H), 6,52 (d, J-16 Hz, 1H), 5,12 (dd, J-16 Hz, J’-5,5 Hz, 1H), 4,20-4,05 (m, 1H), 3,80-3,55 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,10 (br s, 2H), 2,10-1,10 (m, 5H) ppm.

Analízis a C23H23N404Na.H20 képlet alapján: számított: C: 59,99, H: 5,47, N: 12,17; talált: C: 59,18, H: 5,46, N: 10,96 %.

12. példa

(±)-(E)-eritro-9,9-Bisz-(4-metoxi-fenil)-3,5--dihidroxi-8-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-nona-6,8--diénsav-etil-észter

IR-spektrum (KBr), nümax: 3450 (br), 1750, 1710, 1610, 1510 cm'1.

•H-NMR-spektrum, delta: 7,70-6,50 (m, 9H), 5,80 (dd, 1H), 4,45 (br, 1H), 4,15 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,45 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,26 (t, 3H) ppm.

•'3C-NMR-spektrum, delta: 172,38, 160,18,

159.29, 154,32, 148,92, 138,54, 136,19, 132,81,

132.29, 132,20, 132,11, 131,90, 131,51, 131,22,

128,59, 128,41, 128,36, 118,97, 113,90, 113,34, 72,15, 66,31, 60,75, 55,35, 55,20, 42,74, 42,14, 41,73, 41,48, 33,50, 14,18.

13. példa

(±)-(E)-eritro-9,9-Bisz-(4-metoxi-fenil)-3,5- -dihidroxi-8-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-nona-6,8- -diénsav-nátrium-só-dihidrát

95 mg (0,196 mmól), a 12. példában leírt módon előállított észter 15 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 196 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 1 órán át 23 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 2 ml vízben, és a vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. Ily módon bamaszínű, porszerű anyag formájában 95 mg (hozam: 100 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 175-180 °C.

IR-spektrum (KBr), nümax: 3400 (br), 1600, 1575, 1510 cm'1.

•H-NMR-spektrum (DMSO-dő), delta: 7,70-6,65 (m, 9H), 6,55 (d, J-15,5 Hz, 1H), 5,08 (dd, J-5,6 Hz, J’—15,7 Hz, 1H), 4,14 (br, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 2,10-1,80 (br, 2H), 1,50-1,20 (br, 2H) ppm.

•3C-NMR-spektrum (DMSO-dő), delta: 159,25, 158,80, 153,78, 138,13, 132,75, 131,88, 131,60,

131,42, 131,30, 130,41, 128,68, 128,53, 125,72,

113,74, 113,48, 68,56, 65,89, 55,14, 54,99, 44,68, 43,68, 33,34.

Analízis a C25H27NaN40ő-2H20 képlet alapján:

számított: C: 55,76, H: 5,81, N: 10,41;

talált: C: 54,43, H: 5,04, N: 8,15 %.

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás a (Ila) és (Ilb) általános képletű, ahol R1 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport,

R2 és R5 jelentése hidrogénatom,

R3 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, n Jelentése 1, és

R'jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy egy nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sót képező kation,

vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (le) általános képletű, ahol

R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti, vegyületet egy trialkil foszfíttal reagáltatunk, és így

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7