201534. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő tetrazol-származékok és az ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201534 B 2 Az említett szabadalmi leírások, bejelentések és közlemények egyike sem írja le vagy javasolja a jelen találmány szerinti vegyületek előállítását. A jelen találmány szerinti vegyületekben van egy sajátos szerkezeti elem, a tetrazolilcsoport, és ezáltal a jelen találmány szerinti vegyületek lényegesen különböznek a fentiekben idézett közlésekben leírt egyéb vegyületektől. A találmány tárgya eljárás az új, (Ha) és (Ilb) általános képletű, hiperkoleszterinémia kezelésére alkalmas vegyületek előállítására - a képletekben R1 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy trifluor-metil-csoport, R2 és R5 jelentése hidrogénatom, R3d & R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, n Jelentése 1 és R'jelentése hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy egy nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sót képező kation. A jelen leíró részben, valamint az igénypontokban (amennyiben ezt külön másképp nem jelezzük) az „1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport” és az „1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport” kifejezések nem elágazó vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat vagy alkoxicsoportokat jelentenek, ilyen alkilcsoportok például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercier- butil- és más hasonlók. E csoportok előnyösen 1-4 szénatomot, és legelőnyösebben 1-2 szénatomot tartalmaznak. Amennyiben egy adott esetben nem adjuk meg másképp, a „halogénatom” kifejezés a jelen leíró részben és az igénypontokban klóratomot, fluoratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent, míg a „halogenid” kifejezés a jelen leíró részben és az igénypontokban klorid-, bromid- vagy jodid-aniont jelent. A „nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sót képező kation” kifejezéssel a jelen leíró részben és az igénypontokban nem-toxikus, például alkáli-fémekkel képzett sókra utalunk, például nátrium- vagy kálium-sókra, továbbá kalcium-, magnézium- vagy ammónium-sókra, ezenkívül nem-toxikus aminokkal képzett sókra, ilyen aminok például a trialkil-aminok, dibenzil- amin, piridin, N-metil-morfolin, N-metil-piperidin, valamint további olyan aminok, amelyek a karbonsavakkal sókat képeznek. A (Ha) és (üb) általános képletű vegyületekben valamennyi kettőskötés transz-(E)-konfigurációjú, amint ezt az említett általános képletek is jelzik. A (Ha) általános képletű vegyületeket a D és E reakcióvázlaton bemutatott módon állítjuk elő: A reakcióvázlatokban szereplő általános képletekben R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti. Az (le) általános képletű allil-bromidot önmagában ismert módon, oldószer nélkül, vagy valamely semleges szerves oldószerben, és előnyösen oldószer nélkül valamely trialkil-foszfittal, mint például trimetil-foszfittal vagy trietil-foszfittal reagáltatjuk, és így az (lg) általános képletű, ahol Rí® jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, foszfonáthoz jutunk. Az (le) általános képletű kiindulási anyagok előállítását ismerteti például a magyar T/47258 számon közzétett, törzs bejelentésünk. Ezután az (lg’) általános képletű köztitermékeket az E- reakcióvázlattal szemléltetett reakciósor útján alakítjuk át a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő (Ila) és (Ilb) általános képletű vegyietekké. Az E-reakcióvázlatban szereplő általános képletekben R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti, R9 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, R12 jelentése tercier-butil-difenil-szililcsoport, és Z jelentése (a) általános képletű csoport, ahol R1® jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport. Az (lg’) általános képletű foszfonátot a (XI) általános képletű, szililcsoporttal védett aldehiddel [amelyet a Tetrahedron Letters, 25, 2453 (1984) közleményben, valamint a 4.571.428 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel állítunk elő] reagáltathatjuk, és így a (XII) általános képletű, szililcsoporttal védett vegyülethez jutunk. A reakciót valamely semleges szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy N,N-dimetil-formamidban, egy erős bázis, például lítium- diizopropil-amid, káliumtercier-butilát vagy n-butil-Iítium jelenlétében, körülbelül -78 °C és körülbelül 0 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. Ezután a (XII) általános képletű vegyületről önmagában ismert módszerekkel, például 48 %-os fluor- hidrogénsav segítségével, vagy előnyösen egy semleges szerves oldószerben, például tetrahidro-furánban vagy acetonitrilben, kis mennyiségű szerves sav jelenlétében, tetrabutil-ammóniumfluoriddal a szililcsoportot lehasíthatjuk, és így a (X) általános képletű vegyület eritro-izomerjét kapjuk. Az így előállított (X) általános képletű észter vegyületet a szakemberek előtt ismert, szokásos módszerekkel alakíthatjuk át a többi (Ila) és a (Ilb) általános képletű vegyületekké. A (Ila) és (Ilb) általános képletű vegyületek kompetitive gátolják a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim- A (HMG-CoA) reduktáz enzimet, a koleszterin bioszintézisének sebességmeghatározó lépését katalizáló enzimet, és ezáltal e vegyületek állatokban, beleértve az embert is, szelektíven visszaszorítják a koleszterin bioszintézisét. Ennek megfelelően, e vegyületeket a hiperkoleszterinémia, hiperlipoproteinémia, valamint az atheroszklerózis kezelésére használhatjuk. A (Ila) és (Ilb) általános képletű vegyületek biológiai hatását úgy mutathatjuk ki, hogy megmérjük, milyen mértékben gátolják e vegyületek patkányokon a koleszterin bioszintézisét. A KOLESZTERIN BIOSZINTÉZISÉNEK AKUT GÁTLÁSA PATKÁNYOKON, IN VIVŐ KÖRÜLMÉNYEK KÖZÖTT (AZ ÉLŐ SZERVEZETBEN) 160-200 g testsúlyú hím Wistar-patkányokat párosával ketrecekben tartunk, az állatoknak a szokásos tápot adjuk (Purina patkánytáp és víz, tetszés szerinti mennyiségben), és legalább 7 napon át fordított megvilágítási időrendet állítunk be (reggel 7 óra és délután 5 óra között az állatok sötétben vannak). A vizsgálandó vegyületek adagolása előtt 15 órán át az állatokat éheztetjük. A vizsgálandó vegyületeket reggel 8 órakor gyomorszondán keresztül juttatjuk az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
