201534. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő tetrazol-származékok és az ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201534 B 2 A találmány tárgya eljárás a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim- A (HGM-CoA) reduktáz enzimet gátló új vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az említett enzimet gátló új vegyületek hiperkoleszterinémia (a vér kórosan magas koleszterinszintje), hiperlipoproteinémia (a vér kórosan magas lipoproteinszintje), valamint atheroszklerózis (érelmeszesedés) kezelésére használhatjuk. A találmány kiterjed a hatóanyagként az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. Két, természetes eredetű, mikroorganizmusok által termelt vegyület, mégpedig az A. Endo és munkatársai [Journal of Antibiotics, 29, 1346-1348 (1976)] által leírt, (1) általános képletű, ahol R jelentése hidrogénatom, Compactin, valamint az A. W. Alberts és munkatársai [J. Proc. Natl. Acad. Sei., USA, 77, 3957 (1980)] által leírt, (1) általános képletű, ahol R jelentése metilcsoport, Mevinolin (másik nevén: Lovastatin) nagyon erősen csökkentik a vér kórosan magas koleszterinszintjét. E két vegyület a 3-hidroxi- 3-metil-glutaril-koenzim-A reduktáz enzim gátlása útján korlátozza a koleszterin bioszintézisét (az élő szervezetben való felépítését). Az említett enzim az emlősökben, beleértve az embert is, döntő szerepet játszik a koleszterin-szintézis szabályozásában, ugyanis e szintézis sebességmeghatározó lépését katalizálja. Szabadalmi leírásokban és más közleményekben leírtak nagyszámú, a fenti két vegyülettel szerkezetileg rokonságban álló, szintetikus terméket, amelyeket a kórosan magas koleszterinszint csökkentésére lehet használni. A fentiekhez szerkezetileg legközelebb álló szintetikus vegyületek a következők: Az 1980. április 15-én engedélyezett, 4.198.425 számú amerikai szabadalmi leírás (feltalálók: S. Mistui és munkatársai) ismerteti a (2) általános képletű, ahol A jelentése egy közvetlen kémiai kötés, metilén-, etilén-, trimetilén- vagy viniléncsoport, és R-\ R4 és R5 különféle csoportokat jelent, mevalonolakton-származékokat, amelyeket a hiperlipidémia (a vér kórosan magas lipidszintje) kezelésére lehet használni. Az 1981. március 4-én közzétett, 24.348 számú európai szabadalmi bejelentés leírja a (3) általános képletű, ahol A jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, E jelentése egy közvetlen kémiai kötés, metiléncsoport, etiléncsoport, trimetiléncsoport vagy viniléncsoport, és R1, R2 és R3 különféle csoportokat jelent, új vegyületeket és a laktongyűrű hidrolitikus felnyitása útján nyerhető, megfelelő dihidroxi-karbonsavakat. E vegyületek csökkentik a vér koleszterinszintjét és lipidszintjét. Az 1983. március 1-én engedélyezett 4.375.475 számú amerikai szabadalmi leírás (feltalálók: A. K. Willard és munkatársai) lényegében ugyanazokat a vegyületeket ismerteti, mint a fentiekben említett, 24.348 számú európai szabadalmi bejelentés, és összhangban van ez utóbbi bejelentéssel. Az 1983. január 5-én közzétett, 68.038 számú európai szabadalmi bejelentés ismerteti és igényli a (4) képletű vegyület reszolvált transz-enantiomerjét, ennek előállítását és az ezt tartalmazó gyógyászati készítményeket, valamint a megfelelő dihidroxi-savat és ennek gyógyászatilag elfogadható sóit. Az 1984. június 7-én közzétett, Wo 84/02131 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés leírja a mevalonolakton (5) általános képletű analógjait, ahol az (5) általános képletben R és R° közül az egyiknek a jelentése (6) általános képletű csoport, és ugyanakkor a másiknak a jelentése primer vagy szekunder, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoport vagy fenil-(CH2)n-általános képletű csoport X jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport vagy - CH-CH- képletű viniléncsoport n jelentése 0, 1, 2 vagy 3, Z jelentése (7) általános képletű csoport, és R4, R5, R5a és R6 különféle csoportokat jelent. Az 1984. augusztus 2-án közzétett WO 84/02903 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés a (8) és (9) általános képletű mevalonolakton-analógokat írja le, ahol a (8) és (9) általános képletben X jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport vagy (10) általános képletű csoport, n jelentése 0, 1, 2 vagy 3, és q jelentése mindkét helyzetben 0, vagy pedig az egyik helyzetben 0, és a másik helyzetben 1, továbbá Z jelentése (7) általános képletű csoport. Az 1985. május 22-én közzétett 142, 146 számú európai szabadalmi bejelentés a vér kórosan magas koleszterinszintjének csökkentésére alkalmas, mevinolin-szerű vegyületek (11) általános képletű oxoanalógjait írja le, ahol a (11) általános képletben E jelentése etiléncsoport, viniléncsoport vagy trimetiléncsoport, és Z jelentése (12), (13), (14) vagy (15) általános képletű csoport, ahol a pontozott vonalak adott esetben jelenlevő 0, 1 vagy 2 kettőskötést jelentenek. G. E. Stokker és munkatársai [J. Med. Chem., 28, 347-358 (1985)] leírják egy sorozat, az 5-ös helyzetben helyettesített 3,5- dihidroxi-pentánsav, valamint ezek származékainak előállítását és biológiai vizsgálatát. W. F. Hoffman és munkatársai [J. Med. Chem., 29, 159-169 (1986)] leírják egy sor 7-(helyettesített aril)-3,5-dihidroxi-6-hepténsav (-heptánsav), valamint ezek lakton-származékainak előállítását és vizsgálatát. E leírt sorozat egyik előnyös vegyülete a (16) képletű vegyület. G. E. Stokker és munkatársai [J. Med. Chem., 29, 170-181 (1986)] Bismertetik egy sorozat 7-[3,5- helyettesített-(l,r-bifenil)-2- il]-3,5-dihidroxi-6-hepténsav és ezek lakton-analógjai szintézisét. E közleményben említett két előnyös vegyület a (17) és (18) képletű vegyület. Az 1986. szeptember 23-án engedélyezett 4.613.610 számú amerikai szabadalmi leírás (feltaláló: J. R. Wareing) ismerteti a mevalonolakton (19) általános képletű, pirazolgyűrűt tartalmazó analógjait, e vegyületeket a hiperlipoproteinémia és atheroszklerózis kezelésére lehet használni. A (19) általános képletben X jelentése -(CH2)n- általános képletű csoport, - CH-CH- képletű viniléncsoport vagy -CH-CH-CH2- vagy - CH2-CH-CH- képletű propeniléncsoport, n jelentése 0, 1, 2 vagy 3, és R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 és Z különféle csoportokat jelent. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
