201533. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő tetrazol-származékok előállításához felhasználható intermedier vegyületek előállítására
1 HU 201533 B 2 percig keverjük, majd hozzáadjuk 18 g (76 mmól) 2,2’4,4’-tetrametil-bezofenon [amelyet a J. Ám. Chem. Soc., 81, 4858 (1959) közleményben leírt módszerrel állítjuk elő] 50 ml vízmentes tetrahidro-furánnal készült oldatát, majd a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, és eközben hagyjuk -20 °C hőmérsékletre melegedni. Utána a reakciót 1 normál sósavval befagyasztjuk, majd az elegyet kloroformmal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 22 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 175-177 "C. IR-spektrum (KBr), nümax: 3390 (br), 1620 (s), 1460 (s), 1200 (s), 820 (s) cm'1. *H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,26 (2H, d), 6,95-6,83 (4H, m), 4,00 (1H, s), 3,82 (2H, s), 3,41 (3H, s), 2,23 (6H, s), 1,83 (6H, s) ppm. 13H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 152,34, 139,28, 137,32, 135,79, 133,24, 126,26, 125,92, 77,47, 34,04, 32,99, 21,28, 20,76 ppm. Analízis a C20H24N4O képlet alapján: számított: C: 71,41, H: 7,20, N: 16,67; talált: C: 70,82, H:7,26, N: 16,45 %. 11. példa 1 ,l-Bisz(2,4-dimetil-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etilén 1,8 g (5,4 mmól) l,l-bisz(2,4-dimetil-fenil)-2-(lmetil-lH- tetrazol-5-il)etanol és 100 mg kálium-hidrogén-szulfát keverékét egy 50 ml térfogatú lombikba tesszük, és a lombikot belemerítjük egy 190 °C hőmérsékletre előmelegített olajfürdőbe. Negyedóra múlva a kapott ömledéket lehűtjük, és diklór-metánt adunk hozzá. Az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szőriéiről az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot diizopropil-éterből kristályosítjuk, ily módon 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 143-143,5 °C. IR-spektrum (KBr), nümax: 2930 (s), 1635 (s), 1620 (s), 1510 (s), 1450 (s), 820 (s), 740 (s) cm'1. 1H-NMR-spektrum (CDCI3), delta; 7,15-6,80 (6H, m), 6,60 (1H, s), 3,40 (3H, s), 2,36 (3H. s), 2,30 (3H, s), 2,18 (3H, s), 1,85 (3H, s) ppm. 12 l3H-NMR- spektrum (CDCI3), delta: 154,18, 152,21, 138,54, 138,38, 138,06, 135,67, 135,40, 135,18, 131,78, 131,72, 129,90, 129,66, 126,77, 126,55, 111,99, 33,65, 21,02, 20,69, 19,95 ppm. Analízis a C20H22N4 képlet alapján: számított: C: 75,45, H: 6,97, N: 17,60; talált: C: 75,04, H: 7,03, N: 17,63 %. 12. példa 3,3-Bisz(2,4-dimetil-fenil)-2-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-2-propenal, (III) 1,0 g (3,1 mmól) l,l-bisz(2,4-dimetil-fenil)-2-(lmetil-lH- tetrazol-5-il)-etilén 10 ml vízmentes tetrahidro-fúránnal készült oldatához -78 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,64 ml 1,89 mólos n- butil-lítium-oldatot (3,1 mmól). Az elegyet félórán át hűtés közben keverjük, majd hozzáadunk 0,3 g (4,0 mmól) hangyasav-etil- észtert, és a reakcióelegyet 2 órán át hűtés közben keverjük. Ezután a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet kloroformmal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. a maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etilacetát és hexán 10:90 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon olaj formájában 0,9 g terméket kapunk. Ezt az olajat diizopropil-éterrel eldörzsölve szilárd anyag formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, op.: 117-120 °C. Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e - 347 (M + H)+. 1 H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 9,58 (1H, s), 7,25-6,78 (7H, m), 3,70 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,20 (3H, s), 1,90 (3H, s) ppm. 13H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 189,49, 168,80, 151,05, 140,87, 140,26, 137,06, 135,86, 134,87, 133,28,132,04, 129,60, 126,62,125,28, 34,17, 21,21, 21,06, 20,37, 20,07 ppm. Analízis a C21H22N4O képlet alapján: számított: C: 72,81, H: 6,41, N: 16,18; talált: C: 72,99, H: 6,43, N: 16,09 %. 13. példa 3.3- Bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-propenal, (III) a) lépés l,l-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5--il)-etanol 0,98 g (10,0 mmól) 1,5-dimetil-tetrazol 20 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához -30 °C hőmérsékleten hozzáadunk 4,7 ml 2,14 mólos n-butil-lítium-oldtot (10,0 mmól). Az elegyet negyedórán át keverjük, majd -50 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 1,74 g (8,0 mmól) 4,4’-difluor-bezofenont. A reakcióelegyet 1 órán át -50 'C hőmérsékleten, majd további 1 órán át -10 °C hőmérsékleten keverjük, és ezután, a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk. Az elegyet diklór-metánnal kirázzuk, a szerves részt szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon 2,0 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 116-118 °C. Analízis a C16H14F2N4O képlet alapján: számított: C: 60,76, H: 4,47, N: 17,72; talált: C: 60,62, H: 4,52, N: 17,63 %. b) lépés 1.1 -Bisz(4-fluor-fenil)-2-( 1 -metil-IH-tetrazol-5-il)-etilén 4.2 g (12,7 mmól), a fenti a) lépésben leírt módon előállított l,l-bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-etanol és kálium-hidrogén-szulfát elegyét félórán át 195 °C hőmérsékleten tartjuk. Lehűtés után az elegyet feloldjuk kloroformban, és az oldatot vízzel mossuk. A szerves részt szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil- éterrelel dörzsöljük, ily módon 3,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 169-171 °C. Analízis a C16H12F2N4O képlet alapján: számított: C: 64,43, H: 4,06, N: 18,88; talált: C: 63,93, H: 4,00, N: 19,25 %. c) lépés 3.3- Bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-propenal 1,0 g (3,3 mmól), a fenti b) lépésben leírt módon előállított, finoman elporitott l,l-bisz(4-fluor-fenil)- 2-(l-metil-1H- tetrazol-5-il)-etilén 10 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához -80 °C hőmérsék-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
