201533. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő tetrazol-származékok előállításához felhasználható intermedier vegyületek előállítására

1

HU 201533 B

2

létén hozzáadunk 1,54 ml 2,14 mólos n-butil-lítiumoldtot, ennek hatására az elegy sötét ibolyaszínű lesz. Az elegyet 40 percig -80 °C hőmérsékleten keverjük, utána hozzáadunk 0,32 g (4,3 mmól) hangyasav-etilésztert, és a reakcióé legyet 2,5 órán át -80 °C hőmérésékleten keverjük. Utána 1 normál sósavval elhidrolizáljuk, és diklór- metánnal kirázzuk. A szerves részekete magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot dietil-éterre eldörzsöljük, ily módon 0,77 g sárgaszínű, szilárd anyagot kapunk, op.: 128-131 °C. Ezt a szilárd anyagot izopropil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 0,55 g cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 130-132 °C.

Analízis a C17H12F2N4O képlet alapján:

számított: C: 62,58, H: 3,71, N: 17,18;

talált: C: 62,15, H: 3,82, N: 16,75 %.

14. példa

3,3-Bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)■2-propenal, (III)

a) lépés

5-Etil-1-metil-lH-tetr azol

4,9 g (0,05 mól) 1,5-dimetil-tetrazol 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához -78 °C hőmérsékleten, semleges atmoszférában negyedóra alatt hozzáadunk 20 ml 2,5 mólos, hexános (izomerkeverék) n-butil-lítium-oldatot (0,05 mól). Az elegyet félórán át keverjük, ezalatt sárgás csapadék válik ki belőle. Utána negyedóra alatt hozzáadunk 3,7 ml (0,06 mól) metil-jodidot, és a reakcióelegyet további félórán át keverjük. Az így kapott tiszta oldatot vízzel hígítjuk, és háromszor 50 ml etil-acetáttal kirázzuk. A vizes részt kétszer 25 ml kloroformmal mossuk, majd az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékot desztilláció útján tisztítjuk, ily módon 5,2 g (hozam: 92 %) cím szerinti vegyületet kapunk, fp.: 89- 90 °C/6,7 Pa. *

1H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 4,05 (s, 3H), 2,86 (q, 2H), 1,41 (t, 3H).

13C-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 156,0, 33,24, 16,75, 11,20.

b) lépés

1,1 -Bisz-(4-fluor-fenil)-2-( l -metil-III-tetrazol-5- -il)-propanol

5,6 g (0,05 mól), a fenti a) lépésben leírt módon kapott 5-etil- 1-metil-lH-tetrazol 60 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához -78 °C hőmérsékletű hűtőfurdőben, semleges atmoszférában 5 perc alatt hozzadunk 20 ml 2,5 mólos, hexános n- butillítium-oldatot (0,05 mól). Az elegyet félórán át keverjük, majd 5 perc alatt hozzáadjuk 10,8 g (0,05 mól) 4,4’-difluor- bezofenon 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután az elegyet 2 órán át keverjük, és eközben hagyjuk a hűtőfürdőt lassan -20 *C hőmrésékletre melegedni. Utána a reakciót 1 normál sósav hozzáadásával befagyasztjuk, és az elegyet háromszor 50 ml etil-acetáttal, majd háromszor 50 ml kloroformmal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket nátrium- szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így kapott, fehérszínű, szilárd anyagot etanol hexán elegyéből átkristályosítva tisztítjuk, ily módon 10,8

g (hozam: 65 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 160-161 °C.

IR-spektrum (KBr), nümax: 3400 cm'1. ^-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,8-7,02 (m, 8H), 5,95 (s, 1H), 4,65 (q, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,29 (d, 2H).

13C-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 162,57, 162,37, 159,14, 156,71, 142,48, 140,54, 128,25, 128,13, 127,52, 127,42, 114,67, 114,41, 114,38, 78,56, 36,99, 33,43, 14,52.

Analízis a C17H16F2N4O képlet alapján: számított: C: 61,81, H: 4,88, N: 16,96; talált: C: 61,79, H: 4,90, N: 17,09 %.

c) lépés

1 ,l-Bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-1-propán

8,25 g (0,025 mól), a fenti b) lépésben leírt módon kapott 1,1- bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol- 5-il)-propanol és 100 mg p-toluol-szulfonsav-monohidrát 60 ml xilollal készült szuszpnezióját 12 órán át forraljuk, és eközben a reakcióban keletkező vizet egy Dean-Stark-féle vízleválasztó feltéttel elkülönítjük. Ezután a reakcióelegyet még melegen 10 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal és 100 ml vízzel mossuk. A szerves részről az oldószert ledesztilláljuk, ily módon majdnem fehérszínű, kristályos anyag formájában kapjuk a terméket. Ezt az anyagot etanol és hexán elegyéből átkristályosítjuk, ily módon fehérszínű, kristályos anyag formájában 7,1 g (hozam: 91 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 146-147 °C.

IR-spektrum (KBr), nümax: 1575, 1500 cm-1. ’H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,42-6,85 (m, 8H), 3,53 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).

13C-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 163,37, 163,08, 160,13, 155,61, 144,60, 145,34, 136,47, 136,42, 136,24, 136,19, 131,65, 131,54, 131,11, 131,01, 119,53, 115,51, 115,27, 115,22, 33,50,21,20. Analízis a C17H14F2N4 képlet alapján: számított C: 65,37, H: 4,51, N: 17,94; talált: C: 65,64, H: 4,61, N: 18,09 %.

d) lépés

3,3,-Bisz(4-fluor-fenil)-l-bróm-2-(l-metil-lH•tetrazol-5-il)-2-propén

61,46 g (0,197 mól), a fenti c) lépésben leírt módon kapott 1,1- bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-1H- tetrazol-5-il)-l-propén, 35,06 g (0,197 mól) N-brómszukcinimid és katalitikus mennyiségű azo- bisz-izobutironitril vagy benzoil-peroxid 1,2 1 szén- tetrakloriddal készült szuszpenzióját 2 órán át semleges atmoszférában forraljuk. Utána szobahőmérsékletre hűtjük, és a szilárd részeket kiszűrjük. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott szilárd anyagot toluol és hexán elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon fehérszínű, kristályos anyag formájában 72 g (hozam: 93 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 159-160 °C.

IR-spektrum (KBr), nümax: 1600 cm-1. ^-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,5-7,1 (m, 8H), 4,44 (s, 2H), 3,53 (s, 3H).

13C-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 163,94, 163,74, 160,60, 160,45, 143,42, 149,68, 135,20, 135,15, 134,69, 131,43, 131,31, 130,90, 130,80, 119,57, 115,94, 115,77, 115,65, 115,50.

Analízis a CnHi3F2BrN4 képlet alapján: számított: C: 52,19, H: 3,34, N: 14,32;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

8