201533. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő tetrazol-származékok előállításához felhasználható intermedier vegyületek előállítására
1 HU 201533 B 2 gének keverékét jelenti, amint ezt az Ameriakai Kémiai Társaság meghatározta. A „semleges gáz atmoszféra” kifejezés argonvagy nitrogén- atmoszférát jelent, amennyiben külön másképp nem adjuk meg. 1. példa 2-Ciano-3,3-bisz(4-fluor-fenil)-2-propénsav-etil-és zter 20.0 g (92 mmól) 4,4’-difluor-benzofenon; 11.0 g (97 mmól) cián-ecetsav-etil-észter, katalitikus mennyiségű (0,9 g) B-alanin, 100 ml vízmentes benzol és 20 ml ecetsav elegyét oly módon forraljuk, hogy a reakcióban keletkező vizet egy Dean- Starkféle vízelválasztó feltéttel leválasztjuk. Az első 2 óra során a víz gyorsan elkülönül (0,4 ml térfogatú vizes rész gyűlik össze), de ezután lelassul a reakció. Az azeotróp desztillációt 14 napi folytatjuk. Az ezután elvégzett, analitikai célú vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [Merck-lemezek, rétegvastagság: 0,25 mm, adszorbens: szilikagél-F, futtató elegy : etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 10:90 térfogatarányú elegye] két foltot mutat: Rf - 0,2 (a kívánt termék) és Rf = 0,45 (a kiindulási 4,4’-difluor-benzofenon). A nyers reakcióelegyet kétszer 40 ml vízzel mossuk, és az egyesített, vizes mosófolyadékokat kétszer 150 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük, ennek során a termék halványszínű, köbös kristályok formájában kikristályosodik. A kapott nyersterméket kiszűrjük, etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 1:1 térfogatarányú elegyével mossuk, majd hexán (izomerkeverék) és etil-acetát 8:1 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. Ily módon 16,2 g (hozam: 56,3 %) analitikailag tiszta, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 114-116 °C. IR-spektrum (KBr), nűmax: 3000 (s), 2225 (s), 1931 (vs), 1605 (s), 1513 (s), 1250 (s), 844 (s) cm-'. 'H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 1,19 (3H, t, J - 7,1 Hz), 4,18 (2H, q, J - 7,1 Hz), 7,08-7,15 (6H, m), 7,40-7,42 (2H, m). 13H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 13,75, 62,27, 104,05 116,69, 115,53 (d, 2JC-f - 22,7 Hz,), 115,88 (d, 2Jc-f - 22,7 Hz), 131,64 (d, 3JC-F = 9,1 Hz), 132,66 (d, 3Jc-f = 9,1 Hz), 134,25, 134,31, 134,36, 164,01 (d, lJc-F - 252,9 Hz), 164,52 (d, ]Jc-F -245,0 Hz), 166,65 ppm. Analízis a C18H13NO2F2 képlet alapján: számított: C: 69,01, H: 4,15, N: 4,47; talált: C: 68,91 H: 4,15, N: 4,62 %. 2. példa 3,3-Bisz-(4-fluor-fenil)-2-(lH-tetrazol-5-il)-2--propánsav-etil-észter Egy 50 ml térfogatú, száraz gömblombikba bemérünk 5,0 g (16,0 mmól) 2-ciano-3,3-bisz(4-fluor-fenil)- 2-propénsav-etil-észtert, utána 8,0 g (24,1 mmól) azido-tributil-sztannátot [amelyet a Rec. Trav. Chim., 81, 202-205 (1962) közleményben leírt módszerrel állítunk elő], és végül 2,0 ml tiszta (reagent grade) toluolt. Ezután a heterogén elegyet egy biztonsági védőrács mögött, keverés közben, olajdürdőben forrásig (110 °C) melegítjük. Ennek során a szilárd kiindulási anyag fokozatosan feloldódik, és egy halványsárgás színű, sűrű szirup képződik. A homogén elegyet keverés közben 20 órán át forraljuk. Az ekkor elvégzett vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (futtató elegy: metanol és kloroform 20:80 térfogatarányú elegye) csak a terméket jelzi, Rf - 0,26 (hosszan elnyúló folt). A nyers reakcióelegyet azonos térfogatú dietil-éterrel hígítjuk, és ezt az oldatot beleöntjük 200 ml telített, vizes káliumfluorid-oldat és 2 ml 48 %-os fluoro-bórsav erélyesen kevert elegyébe. Röviddel ezután nagytérfogatú csapadék (tributil-ón-fluorid, Bu3SnF) válik ki, a hidrolízist 16 órán át folytatjuk. Utána a szuszpenziót szűrjük, és a szűrletet kétszer 100 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és csökkentett nyomáson betöményítjük. A betöményített oldatból a cím szerinti vegyület kikristályosodik, ily módon 4,54 g (hozam: 77 %) fehérszínű, analitikailag tiszta terméket kapunk, op.: 159-161 °C. IR-spektrum (KBr), nűmax: 3438 (br), 1713 (vs), 1600 (s), 1510 (s), 1238 (s), 841 (s) cm'1. •H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 0,92 (3H, t J - 7,6 Hz), 3,98 (2H, q, J - 7,6 Hz), 7,3-6,7 (8H, m), 10 (1H, nagyon széles). 13H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 166,52, 163, 54 (d, *JC-F = 250,7 Hz), 163,46 (d, >Jc-F = 262,7 Hz), 157,14 136,40, 134,74, 131,71 (d, 2Jc-f - 67,2 Hz), 131,59 (d, 2Jc-F - 66,4 Hz), 115,75 (d, 3J = 18,9 Hz), 115,45 (d, 3Jc-F = 18,1 Hz), 62,11, 13,47 ppm. Analízis a C18H14F2N4O2 képlet alapján: számított: C: 60,27, H: 4,06, N: 15,50; talált: C: 60,67, H: 3,96, N: 15,72 %. 3. példa 3,3-Bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)--2-propénsav-etil-észter 0,5 g (1,40 mmól) 3,3-bisz(4-fluor-fenil)-2-(lH- tetrazol-5-il)-2-propénsav-etil-észter 100 ml vízmentes benzollal készült oldatához argon-atmoszférában, 45 °C hőmérsékleten egyszerre hozzáadunk 100 mg (2,5 mmól) nátrium-hidridet (60 %-os, ásványi olajjal készült diszperzió). Az így kapott, szürkészínű szuszpenziót félórán át 45 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 1 ml (16,1 mmól) metil-jodidot, és ezután a lombikot gumidugóval lezárjuk. Az alkilezést úgy végezzük, hogy a reakcióelegyet összesen 4 napig 40-45 °C hőmérsékleten tartjuk. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [ futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 20:80 arányú elegye, kétszeri futtatás] csak két izomer terméket jelez: Rf - 0,16 (nagyobb mennyiségben jelenlévő izomer) és Rf - 0,22 (kisebb mennyiségben jelenlévő izomer). A nyers reakcióelegyet azonos térfogatú vízzel mossuk, és a vizes részt 50 ml dietil-éterrel visszarázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. 5,0 g, a fent leírt módon kapott nyersterméket (keverék) feloldunk 20 ml forró etil-acetátban, majd az oldathoz hozzáadunk 40 ml forró hexánt (izomerkeverék). A kapott tiszta oldatot hagyjuk lassan szobahőmérsékletre hűlni, ily módon színtelen, nagyméretű tűkristályok formájában 2,16 g (hozam: 52 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 144-145 °C. IR-spektrum (KBr), nűmax: 1713 (vs), 1600 (s), 1513 (s), 1325 (s), 1163 (s), 838 (s) cm’1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
