201533. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő tetrazol-származékok előállításához felhasználható intermedier vegyületek előállítására
1 HU 201533 B 2 1 H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 7,4-6,8 (8H, m), 4,06 (2H, q, J - 7,1 Hz), 3,68 (3H, s), 1,00 (3H, t, J - 7,1 Hz). 13H-NMR-spektrum (CDCb), delta: 165,44 163,6 (d, »Jc-f - 205,7 Hz), 163,4 (d, 'Jc-F - 252,9 Hz), 156,85, 152,37, 135,88, 131,32 (d, 3Jc-f - 8,3 Hz), 115,94 (d, 2Jc-F - 21,9 Hz), 115,64 (d, 2Jc-F - 22,7 Hz), 61,84, 33,76, 13,59 ppm. Analízis a C19H16F2N4O2 képlet alapján: számított: C: 61,62, H: 4,35, N: 15,13; talált: C: 61,63, H: 4,45, N: 15,21 %. 4. példa 3.3- Bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5-il)-2-propénsav 4,0 g (10,8 mmól) 3,3-bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol- 5-il)-2-propénsav-etil-észter 20 ml netanol és 20 ml tetrahidro- furán elegyével készült oldatához 0 'C hőmérsékleten Oeges, vizes fürdőben) hozzáadunk 9 ml 3 mólos lítium-hidroxid-oldatot. A hidrolízis egy éjszaka (körülbelül 16 óra) alatt lejátszódik, énnél során tiszta, homogén oldatot kapunk. Az ezután elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 30:70 térfogatarányú elegye, kétszeri futatás] a kívánt terméket jelzi, Rf - 0,00. A nyers reakcióelegyet 10 ml 3 mólos sósav hozzáadásával megsavanyítjuk, és a szerves anyagot kétszer 20 ml etilacetátba átrázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon halványsárga színű, szilárd anyag formájában kapjuk a terméket. Ezt az anyagot etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 1:9 térfogatarányú elegyéből átkristályosítva 3,8 g (hozam: 100 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 205-206 ”C. IR-spektrum (KBr), nümax: 3438 (br), 2900 (br), 1725 (s), 1713 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1231 (vs), 1156 (s), 850 (s) cm'1. 'H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,9-6,4 (8H, m), 3,68 (3H, s). 13H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 166,57, 163,3 (d, 'Jc-F - 249,9 Hz), 163,03 (d, 'Jc-F - 250 Hz), 155,68, 152,61, 135,58, 134,74, 131,75 (d, 3Jc-F - 8,3 Hz), 131,28 (d, 3Jc-f - 9,1 Hz), 117, 115,7 (d, 2JC-f - 22,6 Hz), 115,4 (d, 2Jc-F - 22,6 Hz), 33,6 ppm. Analízis a C17H12F2N4O2 képlet alapján: számított: C: 59,05, H: 3,53, N: 16,37; talált: C: 59,54, H: 3,58, N: 16,27 %. 5. példa 3.3- Bisz( 4 -fluor-fenil)-2-( 1-metil-lH- te trazol-5-il)-2-propenal, (III) a) lépés 3.3- Bisz(4-fluor-fenil)-2-(I-metil-lH-tetrazol)-5- -il)-2-propenoil-klorid 3,8 g (11,0 mmól) 80 °C hőmérsékleten és 13 Pa nyomáson megszárított 3,3-bisz(4-fluor-fenil)-2-(lmetil-lH-tetrazol-5- il)-2-propénsav 20 ml vízmentes diklór-metánnal készült oldatához egyszerre hozzáadunk 4 ml (46,0 mmól) tisztított (kalcium-hiridről újra ledesztillált) oxalil-kloridot. Utána a reakcióelegyet fokozatosan felmelegítjük, és 2 órán át forraljuk. Ezután az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a fölös oxalil-klorid eltávolítása céljából a maradékot 2 órán át szobahőmérsékleten, 267 Pa nyomáson, majd ezután 16 órán át 50 °C hőmérsékleten, 13 Pa nyomáson szárítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk. b) lépés 3.3- Bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5- -il)-2-propén-l-ol A fenti a) lépésben leírt módon kapott savkloridot feloldjuk 150 ml tetrahidro-furánban, és az oldatot argon atmoszférában -78 °C hőmérsékletre hűtjük. Az így kapott, világosbamás színű oldathoz -78 ”C hőmérsékleten hozzáadunk 8,0 ml 1,0 mólos tetrahidro- furános lítium-alumínium-hidrid-oldatot. A negyedóra múlva elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 50:50 térfogatarányú elegye] csak egyetlen mozgékony foltot mutat, Rf - 0,23. A nyers reakcióelegyet 20 ml 2 mólos kénsav-oldattal hígítjuk. A vizes részt kétszer 40 ml etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részeket egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 3,64 g (hozam: 100 %) cím szerinti vegyületet kapunk. Az így kapott nyers allil-alkoholt további tisztítás nélkül, azonnal felhasználjuk a következő reakciólépésben. Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e - 328 (M + H)+. IR-spektrum (KBr), nümax: 3388 (v.br), 1600 (s), 1501 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s), 750 (s) cm1. 'H-NMR-spektrum (CDCI3), delta: 7,5-6,9 (8H, m), 4,52 (2H, széles), 3,42 (3H, s), 3,75 (1H, széles, Ü20-val kicserélhető). 'H-NMR-spektrum (CDCb-de), delta: 7,5-6,9 (8H, m), 5,23 (1H, t, J - 5,5 Hz), 4,27 (2H, d, J - 5,5 Hz), 3,54 (3H, s) ppm. c) lépés 3.3- Bisz(4-fluor-fenil)-2-(l-metil-lH-tetrazol-5- -il)-2-propenal 3,64 g, a fenti b) lépésben leírt módon előállított, nyers allil- alkohol 40 ml diklór-metánnal készült oldatához szobahőmérsékleten, erélyes keverés közben, egyszerre hozzáadunk 2,6 g (12,0 mmól) piridinium-klór-kromátot. Az ezután azonnal elvégzett vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat [futtató elegy: etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 50:50 térfogatarányú elegye] szerint az elegy körülbelül 50 % terméket (Rf - 0,34) tartalmaz a kiindulási anyag (Rf - 0,14) mellett. Az oxidációt összesen 16 órán át, szobahőmérsékleten végezzük, ezalatt a kiindulási anyag teljesen eltűnik, és a vékonyréteg- kromatográfiás vizsgálat egyetlen terméket jelez. A nyers, szuszpenzió formájú reakcióelegyet egy szilikagélből készített szűrőágyon átszűrjük, az ágyat etil-acetát és hexán (izomerkeverék) 10:90 térfogatarányú elegyével (1 1), majd ugyanezen két oldószer 20:80 térfogatarányú elegyével mossuk. A kapott oldatot csökkentett nyomáson betöményítjük, ennek hatására a kívánt termék kikristályosodik. Ily módon 2,7 g (hozam: 74 %) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 141-142 °C. Tömegspektrum (kémiai ionizáció): m/e - 326 (M + H)+. IR-spektrum (KBr), nümax: 3075 (m), 2875 (m), 1675 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1238 (s), 1156 (s), 850 (s), 750 (s) cm'1. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
