201532. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő tetrazol-származékok előállításához felhasználható köztitermékek előállítására
1 HU 201532 B 2 A jelen találmány tárgya eljárás olyan új tetrazol-származékok előállítására, amelyeket köztitermékekként használhatunk a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim-A (HMG-CoA) reduktázenzimet gátló, új vegyületek előállításához. Az említett enzimet gátló új vegyületeket hiperkoleszterinémia (a vér kórosan magas koleszterinszintje), hiperlipoproteinémia (a vér kórosan magas lipoproteinszintje), valamint atheroszklerózis (érelmeszesedés) kezelésére használhatjuk. A jelen találmány tárgya eljárás a vér kórosan magas koleszterinszintjének csökkentésére alkalmas vegyületek előállításához köztitermékekként felhasználható, (I) általános képletű új tetrazol-származékok előállítására, ahol az (I) általános képletben R1 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil- csoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport vagy trifluor- metil-csoport, R2 és R5 jelentése hidrogénatom, R3 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, B jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)- karbonil-csoport, -CH2Y vagy -CH2Z általános képletű csoport, ahol Y jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy X csoport, ahol X jelentése brómatom, klóratom vagy jódatom, Z jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol R10 jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és R11 jelentése helyettesítetlen fenilcsoport. A jelen leíró részben, valamint az igénypontokban (amennyiben ezt külön másképp nem jelezzük) az „1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport”, „(1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil- csoport” és az „1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport” kifejezések nem-elágazó vagy elágazó szénláncú alkilcsoportokat vagy alkoxicsoportokat, illetve alkoxi-karbonilcsoportokat jelentenek, ilyen alkilcsoportok például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, tercier-butil-csoport és más, hasonlók. E csoportok 1-4 szénatomot, és előnyösen 1-2 szénatomot tartalmaznak. Amennyiben egy adott esetben nem adjuk meg másképp, a „halogénatom” kifejezés klóratomot, fluoratomot, brómatomot vagy jódatomot jelent, míg a „halogenid” kifejezés a klorid-, bromid- vagy jodid-aniont jelent. A „nem-toxikus, gyógyászatiig elfogadható sót képező kation” kifejezéssel a nemtoxikus, például alkáli-fémekkel képzett sókra utalunk, például nátrium- vagy kálium-sókra, továbbá kalcium-, magnézium- vagy ammónium- sókra, ezenkívül nem-toxikus aminokkal képzett sókra, ilyen aminok például a trialkil-aminok, dibenzil-amin, piridin, N- metil-morfolin, N-metil-piperidin, valamint további olyan aminok, amelyek a karbonsavakkal sókat képeznek. Amennyiben külön másképp nem adjuk meg, akkor az „elhidrolizálható észtercsoport” kifejezés olyan észtercsoportokat jelöl, amelyek gyógyászatiig elfogadhatók, és fiziológiás körülmények között (az élő szervezetben uralkodó körülmények között) elhidrolizálhatók, ilyen észterek például az 1-6 szénatomot tartalmazó alkil- észterek, a fenil-metil-észterek és a pivaloiloxi-metil-észterek. Az (I) általános képletű vegyületekben R1, R3, R4 és R6 jelentése egymástól függetlenül, előnyösen hidrogénatom, halogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, R1 és R4 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport is lehet. Még előnyösebben: R3 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy metilcsoport, R1 és R4 ezeken kívül metoxicsoport is lehet, és legelőnyösebben: R3 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom vagy metilcsoport, R1 és R4 ezeken kívül metoxi-csoport is lehet. Az (I) általános képletben előnyösen B jelentése hidrogénatom, etoxi-karbonil-csoport, -CH2Y általános képletű csoport, ahol Y jelentése előnyösen hidrogénatom, hidroxilcsoport, klóratom vagy brómatom, vagy -CH2Z általános képletű csoport, ahol Z jelentése előnyösen trifenil-foszfónium-bromid vagy 1-2 szénatomot tartalmazó alkil-foszfonát csoport. Az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képezik a (IV) általános képletű, ahol R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti, és R8 jelentése hidrogénatom, (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil-csoport vagy metilcsoport, vegyületek. A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy az (V) általános képletű, adott esetben helyettesített benzofenon-származékokat először egy megfelelő, (VI) általános képletű 5-helyettesített-l-metil-tetrazolil alkilezzük, majd a kapott (VII) általános képletű tercier alkoholból vizet hasítunk ki, lásd az A-reakcióvázlatot. Az A-reakcióvázlatban szereplő általános képletekben R1, R2, R3, R4, R5, R6 és R8 jeletése a fenti. Az adott esetben helyettesített, (V) általános képletű benzofenon-származékokat az általános érvényű és jól ismert Friedel-Crafts-reakcióban állíthatjuk elő, amelyben valamely helyettesített benzol-származékot egy Lewis-sav jelenlétében, például szén-tetrakloridban mint oldószerben, körülbelül 0 CC hőmérsékleten alumínium-klorid mint katalizátor jelenlétében viszünk reakcióba. Nagyszámú helyettesített benzofenon-származék ismeretes, ezzel előállítását a szakirodalom leírja, míg számos más ilyen vegyület a kereskedelemben kapható. így például számos (V) általános képletű kiindulási anyagot leírt G. Oláh [Friede 1- Crafts and Related Reactions (A Friedel-Crafts-reakció és rokon rekaciók), 3. kötet, 1. és 2. rész, Interscience Publishers, New York, 1964, valamint az ott idézett irodalom], A Friedel- Crafts-reakció során keletkezhet a benzofenon-származékok keveréke is, ebben az esetben a keverék összetevőit a szokásos, önmagában ismert módszerekkel választjuk szét. Az R8 helyén hidrogénatomot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületek a kereskedelemben kaphatók, míg az R8 helyén (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil-csoportot vagy metilcsoportot tartalmazó ilyen kiindulási vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy 1,5-dimetil-tetrazolt körülbelül -70 °C és körülbelül 0 °C közötti hőmérsékleten egy erős bázissal, például butil-lítiummal reagáltatunk, majd az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
