201532. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a vér kórosan magas koleszterinszintjét csökkentő tetrazol-származékok előállításához felhasználható köztitermékek előállítására
1 HU 201532 B 2 így kapott aniont tartalmazó elegyet hozzáadagoljuk előnyösen klór-hangyasav-etil- észterhez vagy metiljodidhoz, vagy pedig ez utóbbi reagenseket adagoljuk az aniont tartalmazó elegyhez, amint ezt az alábbiakban részletesen leírjuk. A (VI) általános képletű, megfelelő 5-helyettesített-l-metil- tetrazol-származékot alacsony hőmérsékleten, például körülbelül -20 °C és körülbelül -78 'C közötti, és előnyösen körülbelül -40 °C és -78 °C közötti hőmérsékleten, egy semleges szerves oldószerben, például tetrahidro-furánban, dietil-éterben, 1,2- dimetoxi-etánban vagy más, hasonlókban egy erős bázissal, például n-butil-lítiummal kezelhetjük. A (VI) általános képletű vegyület így kapott anionját ezután a kívánt (V) általános képletű benzofenonnal kezelhetjük, és így a megfelelő (VII) általános képletű tercier alkohol-származékhoz jutunk. A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (VII) általános képletű vegyületekből a szokásos, önmagában ismert módszerekkel vizet hasítunk ki. Ezt a vízkihasítást elvégezhetjük oly módon, hogy a (VII) általános képletű alkoholt egy alkalmas, semleges szerves oldószerben, például toluolban, benzolban vagy xilolban egy szerves vagy ásványi sav, például p- toluol-szulfonsav vagy kénsav kis mennyisége, továbbá egy szárítószer, például nátrium-szulfát, magnézium-szulfát, molekulaszűrő vagy más, hasonlók jelenlétében melegítjük, vagy előnyösen oly módon, hogy a reakcióban keletkező vizet egy Dean- Stark-féle feltét vagy valamely más, hasonló berendezés segítségével, azeotróp desztilláció útján eltávolítjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy a (VII) általános képletű alkoholt egyszerűen kálium-hidrogén-szulfáttal körülbelül 190 °C hőmérsékleten melegítjük. Abban a speciális esetben, amikor R8 jelentése etoxi- karbonil-csoport, akkor az l-metil-5-tetrazolilecetsav-etil- észter és egy (V) általános képletű benzofenon reakcióját elvégezhetjük szén-tetrakloridban mint oldószerben, titán- tetraklorid jelenlétében, és így közvetlenül, egy lépésben a megfelelő (IV) általános képletű olefinhez jutunk. Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, melyekben R8 alkoxikarbonilcsoport, előállíthatjuk a B) eljárás szerint is, egy (L) képletű vegyület metilezésével. Az (Ib) általános képletű alkoholokat előállíthatjuk előnyösen egy lépésben az (la) általános képletű tetrazol-észterek redukciója útján. E célra redukálószerként például diizobutil- alumínium-hidridet használhatunk, mégpedig valamely, a redukcióra nem érzékeny, semleges oldószerben, például diklór-metánban vagy tetrahidro-furánban, alacsony hőmérsékleten, mégpedig előnyösen körülbelül -78 °C hőmérsékleten. Redukálhatjuk azonban az észterből előállított sav kloridját is. Az (Id) általános képletű vegyületeket először szén- tetrakloridban mint oldószerben, valamely katalizátor, mint például azobisz-izobutironitril vagy benzoil-peroxid jelenlétében N-bróm-szukcinimiddel reagáltatva, (le) általános képletű allil- bromiddá alakíthatjuk. Eljárhatunk elvileg úgy is, hogy az (le) általános képletű allil-bromidot az (Ib) általános képletű alkoholból szén-tetrabromid és trifenil-foszfin segítségével állítjuk elő. Az (le) általános képletű allil-bromidot önmagában ismert módon, egy semleges szerves oldószerben, például ciklohexánban reagáltathatjuk valamely foszfmnal, mint például trifenilfoszfinnal, és így az (If) általános képletű, ahol R11 jelentése helyettesítetlen fenilcsoport, X jelentése brómatom, klóratom vagy jódatom, foszfónium-sóhoz jutunk. Eljárhatunk úgy is, hogy az (le) általános képletű allil-bromidot önmagában ismert módon, oldószer nélkül, vagy valamely semleges szerves oldószerben, és előnyösen oldószer nélkül valamely foszfittal, mint például trimetil-foszfittal vagy trietil- foszfittal reagáltatjuk, és így az (lg) általános képletű, ahol R1^ jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és foszfonáthoz jutunk. Előnyösek a találmány szerinti azon (I) általános képletű vegyületek, amelyekben B jelentése hidrogénatom vagy (1-4 szénatomot tartalmazó alkoxi)- karbonil-csoport. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek körében előnyösek továbbá az (Ii) általános képletű vegyületek, ahol R*-R6 jelentése a fenti, Y jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy X csoport, és X jelentése brómatom, klóratom vagy jódatom. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek körében egy további előnyös csoportot az (Ij) általános képletű vegyületek képezik, ahol R1, R2, R3, R4, R5 és R6 jelentése a fenti, és Z jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol R10 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport, R11 jelentése fenilcsoport, és X jelentése brómatom. Az (I) általános képletű vegyületeket hiperkoleszterinémia, hiperlipoproteinémia, valamint atheroszklerózis kezelésére használható (Ila) és (Ilb) általános képletű tetrazolszármazékok előállításánál köztitermékként használjuk fel. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. A példákban a hőmérséklet-értékeket Celsius fok egységekben adjuk meg. Az olvadáspontértékeket egy Thomas-Hoover-féie kapilláris olvadáspont-meghatározó készülékben mértük meg, a forrpontokat pedig a megadott nyomásokon határoztuk meg. E kétféle hőmérséklet-értéket nem korrigáltuk. A proton-mágneses magrezonancia ('H-NMR) spektrumokat Brtdcer AM 300, Bruker WM 360 vagy Varian T-60 CW spektrométeren vettük fel. Ezeket a spektrumokat deutero-kloroformos (CDCI3), deutero-dimetil- szulfoxidos (DMSO-dó) vagy deutériumoxidos (D2O) oldatban vettük fel, illetve az ettől való eltéréseket külön megadjuk. A kémiai eltolódásértékeket delta-egységben adjuk meg, a delta-skála a belső összehasonlító anyagként használt tetrametilszilántól (TMS) a csökkenő térerősség irányába halad. A protonok egymás közötti kapcsolási állandóit Hertz (Hz) egységekben adjuk meg. A jelek felhasadását az alábbi jelölésekkel jellemezzük: s - szingulett; d - dublett; t - triple»; q - kvartett; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
