201526. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fluormetoxifenil-dihidropiridinek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201526 B 2 A klrális észtercsoportok lehasítását a királis észterek fajtája szerint savas vagy lúgos hidrolízissel végezhetjük, vagy pedig az ilyen eljárásoknál szokásos oldószerekben p-eliminálást is végrehajthatunk. A hőmérséklet tág határok között változhat, előnyösen 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Az enantiomertiszta (XI) általános képletű dihidropiridin- karbonsavak észteresítését (VII) általános képletű alkoholokkal, enantiomertiszta (I) általános képletű vegyületekké ismert módon, adott esetben reakcióképes savszármazékon keresztül végezhetjük a szokásos észterezési oldószerekben, például előnyösen éterben, mint például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, dimetil- formamidban, metilén-kloridban, kloroformban, acetonitrilben, toluolban stb. Az észterezés előnyös hőmérséklete 0 és 100 °C között van. Ezenkívül az enantiomertiszta karbonsavakat a racém karbonsavak elválasztásával is kinyerhetjük, és ezeket utána, mint a b) eljárásban leírtuk, (VII) általános képletű alkoholokkal reagáltathatjuk. A kiindulási anyagként használt fluor-metoxi-benzaldihideket a fluorkémiában szokásos módszerrel szalicilaldehidből állíthatjuk elő. A (III) általános képletű nitro-aceton ismert [lásd N. Levy, C. W. Scoufen, J. Chem. Soc. 1946, 1100; C. D. Huret, M. E. Nilson, J. Org. Chem. 20, 927 (1955)]. A (IV) általános képletű ilidén-vegyületek újak, ismert módon azonban előállíthatók [lásd Domow és W. Sassenberg, Liebigs Ann. Chem. 602, 14 (1957)]. A (V) általános képletű amino-krotonsavészterek ismertek [lásd S. A. Glickman, A. C. Cope, J. Am. Chem. Soc. 67, 1017 (1945)]. A (VI) általános képletű dihidropiridin-karbonsavak ismert módon előállíthatók például a 71 819 számú európai szabadalmi leírás szerint. Az (I) általános képletű vegyületeket, melyekben R jelentése királis csoport, az a)-b) eljárással állihatjuk elő. Hígítószerként az a)-b) eljárásnál valamennyi inert szerves oldószert használhatjuk, például előnyösen alkoholokat, mint metanolt, etanolt, n- illetve izopropanolt, butanolt, étert, például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dioxánt vagy glikol-mono- vagy -dietil-étert, jégecetet, piridint, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, acetonitrilt, hexametil-foszforsav-triamidot vagy toluolt. Az a)-b) eljárásnál a reakció hőmérsékletét tág határokon belül változhat, általában 10-200 °C-on, előnyösen 20-150 °C-on dolgozunk. A találmány szerinti eljárásnál a reakcióban résztvevő anyagok tetszőleges arányban alkalmazhatók, általában azonban a reagenseket moláris mennyiségben használjuk. A találmány szerint előállított vegyületek értékes farmakológiai hatásspektrummal rendelkeznek. Befolyásolják a szív összehúzódási erejét és a simaizomtónust. Ezért gyógyszerként alkalmazhatók patológiailag megváltozott vérnyomás befolyásolására, koszorúérbetegségek gyógyítására és szívelégtelenség kezelésére. Ezenkívül alkalmazhatók a szívritmus zavarok kezelésére, a vércukor csökkentésére, a nyálkahártya duzzadásának csökkentésére, és a szervezet só- és folyadékháztartásának befolyásolására. A találmány szerint előállított vegyületek rövidszénláncúak alkilészterei (különösen a 6 szénatomosak) részben igen erős pozitív inotróp hatást mutatnak, ez azonban egyidejűleg érszűkítő hatással is együtt járhat. A találmány szerint előállított vegyületek szívre és érrendszerre gyakorolt hatását tengerimalac izolált perfundált szívén vizsgáltuk. Ehhez 250-350 g súlyú tengerimalacok szívét alkalmaztuk. Az állatokat a fejre gyakorolt egyetlen ütéssel elpusztítjuk, a mellüregüket felnyitjuk és a szabadon preparált aortában egy fémkanült kötünk. A szivet és a tüdőt elválasztjuk a mellüregből és egy aorta kanülön keresztül folyamatos perfúzió mellett a perfúziós készülékre csatlakoztatjuk. A tüdőket a tüdő gyökerénél elválasztjuk. Perfúziós közegként Krebs-Henseleit-oldatot használunk (118,5 mmól/1 NaCl, 4,75 mml/1 KC1 1,19 mmól/1 KH2PO4, 1,19 mmól/1 MgSCU, 25 mmól/1 NaHC03, 0,013 mmól/1 Na2EDTA), az elegy kalcium-klorid tartalma 1,2 mmól/1. Energiaszolgáltató anyagként 10 mmól/1 glükózt adunk hozzá. A perfúzió előtt az oldatot részecskementesre szűrjük. Az oldatot 95 % oxigént és 5 % széndioxidot tartalmazó karbogénnel gázosítjuk, a pH-érték 7,4-en történő fenntartásához. A szíveket 32 °C hőmérsékleten egy hengerszivattyú segítségével 10 ml/perces állandó áramlással perfundáljuk. A szivfunkció méréséhez egy folyadékkal töltött látex ballont, amely egy folyadékoszlopon keresztül egy nyomásfelvevővel van összekapcsolva, a bal pitvaron keresztül a bal kamrába vezetünk, és az izovolumetriás összehúzódásokat egy gyorsírón regisztráljuk [Opie, L„ J. Physiol. 180 (1965), 529-541.]. A perfúziós nyomást egy nyomásfelvevő segítségével regisztráljuk, amely a szív előtt a perfúziós rendszerrel kapcsolatban van. Ilyen feltételek mellett a perfúziós nyomás süllyedése a koszorúér tágulására, a balkamrai kontrakciós amplitúdó növekedésére illetve csökkenésére és a szív összehúzódás csökkenésére illetve növekedésére utal. A találmány szerint előállított vegyületeket megfelelő hígításban kevéssel az izolált szív előtt a perfúziós rendszerbe perfundáljuk. A következő értékek példaszerűen mutatják be a találmány szerint előállított vegyületek izolált perfundált tengerimalac szívén mutatott hatását. A 100 %-os kiindulási értékhez képest a százalékos különbséget fejezünk ki. Példaszám Koncentráció m Kamrai nyomás amplitúdó %-os változása 11. 10-3 + 45 12. 10-3 + 45 25. 10-3 + 25 27. 10-3 + 25 28. 10-3 + 56 36. 10-3 + 39 44. 10-3 + 40 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
