201526. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fluormetoxifenil-dihidropiridinek és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 HU 201526 B 2 Az új hatóanyagokat ismert módon alakíthatjuk ismert készítményekké, például tablettává, drazsévá, pirulává, granulátummá, aeroszollá, sziruppá, emulzióvá, szuszpenzióvá és oldattá, miközben inert nemtoxikus gyógyászatiig elfogadható hordozóanyagokat vagy oldószereket használunk. A gyógyhatású vegyületet 0,5-90 tömeg % koncentrációban alkalmazzuk, azaz olyan mennyiségben, amely lehetővé teszi, hogy a megadott dózis teret elérjük. A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot elkeverjük oldószerrel és/vagy hatóanyaggal, adott esetben emulgeálószer és/vagy diszpergálószer alkalmazása közben, és például víz, mint hígítószer alkalmazása esetén adott esetben szerves oldószert is használunk segédoldószerként. Példaképpen a segédanyagokra a következőket soroljuk fel: víz, nem-toxikus szerves oldószerek, például paraffinok (például ásványolajffakciók); növényi olajok (például földimogyoró, szezámolaj), alkoholok (például etilalkohol, glicerin); hordozóanyagok, például természetes kőlisztek (például kaolinok, agyagföldek, talkum, kréta), szintetikus kőlisztek (például nagydiszperzitású kovasavszilikátok); cukrok (például nádcukor, tejcukor, szőlőcukor); emulgeálószerek (például polioxi-etilén- zsírsavészter, polioxi-etilén-zsíralkohol-éter, alkilszulfonátok és arilszulfonátok); diszpergálószerek (például lignin, szulfitlúgok, metil-cellulóz, keményítő, polivinil-pirrolidon) és csúszást elősgítő szerek (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát). Az alkalmazás ismert módon, előnyösen orálisan vagy párénterálisan, különösen perlinguálisan vagy intravénásán történik. Orális alkalmazásnál a tabletták természetesen a fenti hordozókon kívül tartalmazhatnak még adalékokat, például nátrium- citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcium-foszfátot, különböző egyéb adalékokkal, mint például keményítővel, előnyösen burgonyakeményítővel, zselatinnal együtt. Továbbá alkalmazhatunk csúszást elősegítő szereket, például magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot, és talkumot a tablettázáshoz. Vizes szuszpenziók esetén a hatóanyagokat a fent megadott segédanyagokon kívül különböző ízesítőszerekkel vagy színezékekkel együtt használhatjuk. Parenterális alkalmazásnál a hatóanyagok oldatait megfelelő folyékony hordozóanyagokkal együtt használhatjuk. Általában előnyösnek mutatkozott intravénás alkalmazás esetén 0,001-1 mg/kg mennyiséget, előnyösen 0,01-0,5 mg/testtömeg kg mennyiséget alkalmazni jó eredmények elérése céljából, és orális alkalmazásnál a dózis 0,01-20 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/testtömeg kg. Adott esetben szükséges lehet eltérni a megadott mennyiségektől, mégpedig a testtömeg, illetve az alkalmazásmód függvényében, továbbá a gyógyszerrel szemben mutatott egyéni viselkedés függvényében, a gyógyszer forma fajtájától, és az alkalamzás időpontja, illetve intervalluma függvényében. Bizonyos esetekben tehát elegendő lehet a fent megadott minimális mennyiségnél kevesebb mennyiséget alkalmazni, míg más esetekben a fenti felső határt is túl kell lépni. Nagyobb mennyiségek alkalmazása esetén ajánlatos lehet ezeket naponta több kisebb dózisban szétosztva adagolni. Kísérleti rész 1. példa 4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil- 3-nitro-piridin-5-karbonsav-(3-fenil- propil)-észter (1) képletű vegyület a) eljárás 3,4 g (20 mmól) 2-difluor-metoxi-benzaldehidet 30 ml etanolban 3,6 g (35 mmól) nitroacetonnal, 4,4 g (20 mmól) ß-amino-krotonsav-(3-fenil-propil)-öszterrel és 1,2 ml (20 mmól) ecetsavval forralunk 4 óra hosszat. Lehűtjük, bepároljuk. Az olajos maradékot etil-acetátban feloldjuk, vízzel, nátrium- hidrogén-karbonát oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajos nyersterméket kovasavgél oszlopon 360 ml toluol és etilacetát eleggyel tesztítjuk. A kapott olajat éterrel eldörzsölve kristályosítjuk. Leszivatjuk, éterrel mosuk. 2,2 g (24 %) sárga kristályokat kapunk. Op.: 162-164 *C. 2. példa 4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6- dimetil- 3-nitro-piridin-5-karbonsav-n-butil- észter (2) képletű vegyület a) eljárás 3,86 g (15 mmól) 2-difluor-metoxi-benzilidén-nitroacetont 25 ml etanolan 2,4 g (15 mmól) ß-amino-krotonsav-butilészterrel és 0,9 ml (15 mmól) ecetsavval 4 óra hosszat forralunk. Lehűtjük, bepároljuk. Az olajos maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot kevés éter hozzáadása mellett hexánban kristályosítjuk. Leszívatjuk és hexán és éter 10:1 térfogatarányú elegyével mossuk. 5,1 g (85,9 %) narancssárga kristályokat kapunk. Op.: 118-120 "C. 3. példa A tiszta enantiomerek előállítása kiralis észteren keresztül 4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-1,4-dihidro-2,6- dimetil- 3-nitro-piridin-5-karbonsav-l(S)-(l- izopropoxi-karbonil-etil)-észter (3) képletű vegyület 5.14 g (20 mmól) 2-difluor-metoxi-benzilidén-nitroacetont 25 ml etanolban 4,3 g (20 mmól) ß-amino-krotonsav-l(S)-(l-izopropoxi- karbonil-etil)-észterrel és 1,2 ml (20 mmól) etil-acetáttal forralunk 4 óra hosszat. Az elegyet bepároljuk, etil-acetátban oldjuk és vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és ismét vízzel mossuk, szárítjuk, bepároljuk. A kapott maradékot kevés éterben feloldjuk, állni hagyjuk, miközben egy diasztereomer kikristályosodik. Leszivatjuk, éterrel mossuk, 2,13 g (23,5 %) sárga színű kristályokat kapunk. Op.: 167-169 °C. 4. példa 4-(2-Difluor-metoxi-fenil)-l,4-dihidro-2,6- dimetil- 3-nitro-piridin-5-karbonsav [(-)-enantiomer] 4 képletű vegyület 1.14 g (2,5 mmól) 3. példa szerint kapott kristályokat 40 ml dioxánban és 50 ml 1,5 n nátronlúgban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
