201524. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polihidrobenz/c,d/indol-szulfonamidok és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201524 B 2 vagy réz- acetonil-acetonát, vagy higany-halogenidek, például a higany- klorid. Az akril-nitrillel végzett reakciót általában 0 ”C és 200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 50 és 150 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A találmány szerinti reakciót az akril-nitrillel általában normál nyomáson végezzük. Lehetséges azonban a reakciót túlnyomáson is végezni, például előnyös az 5000 és 20 000 bar közötti nyomástartomány, ezen belül a 7000 és 15 000 bar közötti tartomány. Az akril-nitrilből általában 1 mól N-szubsztituálatlan hexahidrobenzindol-szulfonamidra 1-20 mólt, előnyösen 1-10 mólt alkalmazunk. Különösen előnyösen járunk el, ha oldószerként is alkil-nitrilt alkalmazunk, ilyenkor az alkil-nitrilből legfeljebb százszoros, előnyösen ötvenszeres felesleget alkalmazunk. A tetrhidorbenzindol-szulfonamidok oxidálószerekkel történő reakciójánál oldószerként megfelelnek a szokásos szerves oldószerek, amelyek a reakció körülményei között változatlanok maradnak. Ilyenek előnyösen a szénhidrogének, például a benzol, toluol, xilol, hexén, ciklohexán, vagy különféle kőolajfrakciók, vagy a halogénezett szénhidrogének, például a metilén-klorid, a kloroform, a tetraklórozott szénhidrogének, diklór-etán vagy a klór-benzol. Az említett oldószerek keverékét is alkalmazhatjuk. Oxidálószerként a szokásos szervetlen vagy szerves oxidálószerek alkalmasak, amelyek hidrovegyületek dehidrovegyületekké történő alakításánál általában használatosak. Ide tartoznak bizonyos szervetlen vegyületek, például a bróm a klór vagy mangán-dioxid vagy szerves halogénvegyületek, például az N-klórszukcinimid, N- bróm-szukcinimid, kloranil vagy a diklór-diciano-benzokinon. Különösen előnyösen a kloranilt alkalmazunk. Az oxidációt általában +20 és +200 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen +50 és +150 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Az oxidációt általában normál nyomáson végezzük. Lehetséges azonban az oxidáció csökkentett nyomáson vagy nagyobb nyomáson, például 0,5 és 5 bar közötti nyomáson való elvégzése is. Az oxidálószerből 1 mól hexahidrobenzindol-szulfonamidra vonatkoztatva általában 1-5, előnyösen 2-3 mólt alkalmazunk. A cianovegyületek elszappanosítását ismert módon, bázisok jelenlétében, például alkáli- vagy alkáliföldfém-hidroxidok vagy -alkoholátok jelenlétében inert oldószerekben, például vízben vagy alkoholokban végezzük. Bázisként előnyösen alkalmazunk nátriumhidroxidot, kálium-hidroxidot vagy bárium-hidroxidot, nátrium-metanolátot, kálium-metanolátot, nátrium-etanolátot vagy kálium-etanolátot, vagy kálium-tercierbutanolátot. A reakciót előnyösen vízben vagy metanolban, etanolban, propanolban vagy izopropanolban vagy ezen oldószerek keverékében végezzük. 1 mól cianovegyület általában 1-100, előnyösen 2-50 mól bázist alkalmazunk. Az elszappanosítási általában 0 és 100 "C, előnyösen 20 és 80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott N- szubsztituálatlan hexahidrobenzindol-szulfonamidok közül megemlítjük a következő (II) képletű vegyületeket: 4-(4-fluor-fenil-szulfonamido)-1,2,2a,3,4,5- -hexahidrobenz [c, d] indol, 4-(4-klór-fenil-szulfonamido)-1,2,2a,3,4,5- -hexahidrobenz [c, d] indol, A (II) általános képletű N-szubsztituálatlan hexahidrobenzindol- szulfonamidok új vegyületek. A (II) képletben R2 jelentése 4 helyzetű halogénatom, Ezeket úgy állítjuk elő, hogy (III) általános képletű amino- vegyületeket a képletben R5 jelentése acilcsoport, előnyösen benzoilcsoport - (IV) általános képletű szulfonsav- halogenidekkel - a képletben Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klór- vagy brómatom - inert oldószerekben adott esetben bázis jelenlétében reagáltatjuk, majd végül az acilcsoportot lehasítjuk. Ezt az eljárást például a 2. reakcióvázlat mutatja be. A reakcióhoz oldószerként megfelelnek a szokásos szerves oldószerek, amelyek a reakció körülményei között nem változnak. Ilyenek például előnyösen az éterek, így a dietil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, vagy a glikol-dimetiléter, valamint a szénhidrogének, így a benzol, toluol, xilol, hexán, ciklohexán vagy kőolajfrakciók. Ezenkívül halogénezett szénhidrogének, így a diklór-metán, triklór-metán, tetraklór-metán, diklór-etilén, triklór-etilén és a klór-benzol, valamint az etil-acetát, a trietil-amin, piridin, dimetil-szulfoxid vagy különféle amidok, így a dimetil-formamid, dimetil-acetamid, hexametil-foszforsav- triamid vagy az acetonitril, aceton vagy nitro-metán. Az említett oldószerek keverékét is alkalmazhatjuk. Bázisként a szokásosan alkalmazott bázikus vegyületeket használhatjuk. Ide tartoznak előnyösen az alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxidok, például a lítium-hidroxid, nátrium- hidroxid, kálium-hidroxid vagy a bárium-hidroxid, vagy az alkálifém-hidridek, például a nátrium-hidrid vagy az alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátok, például nátriu-karbonát, nátrium- hidrogén-karbonát, kálium-karbonát vagy kalcium-karbonát vagy alkálifém-alkoholátok, például a nátrium-metanolát, nátrium-etanolát, kálium- metanolát vagy kálium-etanolát, vagy a kálium-tercier-butanolát. Ezenkívül alkálifém-amidok például lítiumdiizopropil-amid vagy nátrium-amid vagy szerves aminok, például etil-diizopropil-amin, benzil-trimetilammónium-hidroxid, tetrabutil-ammónium-hidroxid, piridin, dimetil-amino-piridin, trietil-amin, N-metil-piperidin, l,5-diaza-biciklo-[4.3.0]non-5-én vagy 1,5- diaza- biciklo[5.4.0]undec-5-én. A reakciót -30 és +150 °C közötti, előnyösen +20 és +80 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakciót általában normál nyomáson végezzük, lehetséges azonban csökkentett nyomáson vagy túlnyomáson is dolgozni (például 0,5 és 200 bar közötti nyomástartományban). 1 mól aminovegyületre általában 1-5 mól, előnyösen 1-2 mól, különösen előnyösen 1 mól szulfonsav-halogenidet alkalmazunk. Az acilcsoport lehasítsát például bázis hozzáadásával végezhetjük. Bázisként itt a szokásos szervetlen bázisokat alkalmazhatjuk, például alkálifém- vagy alkáliföldfém- hidroxidokat, így nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, bárium- hidroxidot, valamint alkálifém-karbonátokat, így nátrium- karbonátot vagy kálium-karbonátot. A reakcióhoz oldószerként vizet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
