201524. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polihidrobenz/c,d/indol-szulfonamidok és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201524 B 2 vagy alkoholt, például metanolt, etanolt, propanolt, izopropanolt vagy butanolt használhatunk, vagy az említett oldószerek keverékében dolgozunk. 1 mól acilvegyületre általában 1-5 mól, előnyösen 2-4 mól bázist alkalmazunk. Az acilcsoport lehasítása általában 0 °C és 150 ”C, előnyösen 20 és 100 °C közötti hőmérséklettartományban történik. A kiindulási anyagként alkalmazott (III) általános képletű aminovegyületek ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel előállíthatók. Előállításukat a 3. reakcióvázlaton mutatjuk be. A reakció során az (V) általános képletű ketonokat szokásos módszerekkel, inert oldószerekben, adott esetben ammóniatartalmú komponenesek, mint segédanyagok jelenlétében reduktív körülmények között amináljuk. Oldószerként a szokásos szerves oldószerek felelnek meg, amelyek a reakció körülményei között nem változnak. Ide tartoznak előnyösen az alkoholok, így a metanol, etanol, propanol, vagy izopropanol, vagy éterek, így a dietil-éter, tetrahidrofurán vagy a dioxán, vagy klórozott szénhidrogének, így a metilén-klorid vagy a kloroform, vagy az acetonitril, a dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, jégecet vagy az említett oldószerek keveréke. Redukálószerként a szokásos komplex hidridek alkalmazhatók, például a nátrium-bór-hidrid, nátriumciano-bórhidrid vagy amino- borán-komplexek vagy hidrogén, adott esetben fém-katalizátor, például Raney-nikkel vagy palládium jelenlétében. Ammóniatartalmú komponensként megemlítjük a vizes ammóniaoldatot, gázalakú ammóniát vagy ammóniumsókat, így az ammónium-kloridot, ammónium-szulfátot, ammónium-acetátot vagy ammóniumformiátot. A reakciót véghezhetjük normál nyomáson, de csökkentett vagy nagy nyomáson is (0,5 és 5 bar közötti nyomáson). Általában komplex fémhidridek alkalmazása esetén normál nyomáson, hidrogén alkalmazása esetén túlnyomáson dolgozunk. A reduktív aminálást 0 és 150 °C, előnyösen 20 és 100 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A kiindulási anyagként alkalmazott (V) általános képletű ketonok ismert vegyületek vagy ismert módszerekkel előállíthatók [Kornfeld, Woodward és munkatársai: J. Amer, Chem. Soc., 78, 3096 (1956)] Az új polihidrobenzo[c, d]indol-szulfonamidok, illetve sóik hatóanyagként gyógyszerkészítményekben alkalmazhatók. A hatóanyagoknak trombocita-aggregációgátló hatásuk van. Előnyösen alkalmazhatók trombózis, tromboembólia, ischémia kezelésére, valamint asztmaellenes és allergiaellenes szerként is. Az új hatóanyagokat az ismert módon a szokásos készítményekké, így tablettává, kapszulává, drazsévá pirulává, granulátummá, aeroszollá, sziruppá, emulzióvá szuszpenzióvá és oldattá alakítjuk inert, nem toxikus, gyógyászatiig alkalmas hordozóanyagok vagy oldószerek segítségével. A terápiás hatással rendelkező vegyület koncentrációja mintegy 0,5-90 tömeg % a teljes keverékre vonatkoztatva, vagyis ezen belül olyan érték, amely szükséges a megadott dózisszint eléréséhez. A készítmények előállíthatók olymódon, hogy a hatóanyagot oldószerrel és/vagy hordozóanyaggal keverjük el, adott esetben emulgeáló és/vagy diszpergáló szerek alkalmazásával, amikoris abban az esetben, ha hígítószerként vizet használunk, segédoldószerként adott esetben szerves oldószereket is alkalmazhatunk. Alkalmas segédanyagok például a víz, nem toxikus szerves oldószerek, így parrafinok (például kőolajfrakciók), növényi olajok (például mogyoró- vagy szezámolaj), alkoholok (például etanol, glicerin), szilárd hordozóanyagok, például természetes kőzetlisztek (például kaolin, timföld, talkum, kréta), mesterséges szervetlen porok (például magas diszperzitás fokú kovasav vagy szilikátok), cukrok (például nád-, tej- és szőlőcukor), emulgeálószerek (például poli(oxi-etilén)-zsírsav-észter, poli(oxi-etilén)-zsíralkohol-éter, alkil-szulfonát, aril- szulfonát), diszpergálószerek (például lignin, szulfit-szennylug, metil-cellulóz, keményítő és poli(vinil-pirrolidon) és csúsztatóanyagok (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát). Az adagolást a szokásos módon végezzük, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen perlinguálisan vagy intravénásán. Orális adagolás esetén a tabletta a fent felsorolt hordozóanyagok mellett természetesen egyéb anyagokat, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcium-foszfátot is tartalmazhat, más adalékanyagokkal, így keményítővel, előnyösen burgonyakeményítővel, zselatin és más hasonló anyaggal együtt. A tablettázáshoz alkalmazhatók még csúsztatóanyagok, így magnézium- sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum is. Orális adagolásra szánt vizes szuszpenzió esetén a hatóanyagok a fent felsorolt segédanyagok mellett különböző izanyagokkal és színezőanyagokkal is keverhetők. Általában előnyösnek bizonyult az intravénás adagolásnál mintegy 0,001-1 mg/kg testtömeg, előnyösen mintegy 0,01-0,5 mg/kg testtömeg napi dózist, orális adagolásnál mintegy 0,01-20 mg/kg testtömeg, előnyösen 0,1-10 mg/kg testtömeg napi dózist alkalmazni. Bizonyos esetekben mégis szükséges lehet az előirttól eltérő mennyiségek alkalmazása, a testtömegtől, az alkalmazott adagolási módtól, a betegtől és a beteg gyógyszerekkel szemben mutatott érzékenységétől, valamint az adagolás idejétől és intervallumától függően. így bizonyos esetekben elegendő lehet kisebb mennyiségek adagolása is, míg más esetekben nagyobb mennyiségek adagolása szükséges. Nagyobb mennyiségek adagolása esetén célszerű ezt a dózist egy teljes napra elosztva, több részletben beadni. A következőkben néhány előállítási példával közelebbről is bemutatjuk a találmányt. 1. példa A) l-Benzoil-4-amino-l ,2,2a-3,4,5- -hexahidrobenz[c, djindol (Lásd a (VI) képlet.) 3,5 g l-benzoil-4-oxo-l,2,2a,3,4,5-hexahidro[c, d]indolt 9,7 g ammónium-acetáttal 35 ml diklór-metán és 35 ml metanol keverékében 2 órán keresztül keverünk. Ekkor hozzáadunk 0,79 g nátrium-cianobór-hidridet és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten ke vertetjük. A feldolgozáshoz 150 ml jégecettel hígítjuk és négyszer extraháljuk 2n sósavval. Az egyesített vizes fázisokat etil-acetáttal mossuk és 20 %-os nátrium-hidroxiddal lugosítjuk. Ezután négy5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
