201524. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polihidrobenz/c,d/indol-szulfonamidok és a vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 HU 201524 B 2 A találmány tárgya eljárás új polihidrobenz [c, d] indol- szulfonamidok, sóik és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az A-0 162 695 számú európai szabadalmi leírás bizonyos módon szubsztituált benzidol-szulfonamidokat ismertet. Ezen vegyületeknek azonban nincs trombocita aggregáció gátló hatásuk. A találmány azon a felismerésen alapul, hogy bizonyos új polihidrobenz [c, d] indol-szulfonamidok meglepő módon trombocitaaggregációt gátló hatást mutatnak, és emberek és állatok terápiás kezelésére alkalmazhatók. Az új perhidrobenz [c, d] indol-szulfonamidok az (I) általános képlettel írhatók le - a képletben R2 jelentése 4 helyzetű halogénatom, és X jelentése cianocsoport vagy karboxilcsoport, adott esetben jelenlevő vegyértékkötés. A találmány szerint előállított polihidrobenz [c, d] indol- szulfonamidok sók formájában is előfordulnak. Són itt szerves és szervetlen bázisokkal alkotott sókat értünk. A találmány keretén belül előnyben részesítjük a fiziológiailag elfogadható sókat. A polihidrobenz [c, d] indol-szulfonamidok fiziológiai szempontból ártalmatlan sói közül megemlítjük azoknak a találmány szerint előállított vegyületeknek, amelyek szabad karboxilcsoporttal rendelkeznek (X jelentése -COOH csoport), a fém-, illetve ammóniumsóit. Különösen előnyösek például a nátrium-, kálium-, magnéziumvagy kalciumsók, valamint az ammóniumsók, amelyek ammóniából vagy szerves aminokból vezethetők le. Ilyenek például az etil-amin, dietil-amin, trietilamin, dietanol-amin, trietanol-amin, diciklohexilamin, dimetil-amino-etanol, arginin vagy az etiléndiamin. A találmány szerint előállított perhidrobenz [c, d] indol- szulfonamidoknak több aszimmetriás szénatomjuk is van, ezért különböző sztereoizomer formában létezhetnek. Mind az egyes izomerek, mind ezek keverékei a találmány tárgyát képezik. Például megemlítjük a polihidrobenz [c, d] indol-szulfonamidok (1/1), (1/2), (1/3) és (1/4) általános képletű izomerformáit. A képletekben R2 és X jelentése megegyezik a (I) képletnél megadott jelentéssel. Halogén fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, előnyösen fluor-, klór- vagy brómatomot értünk. Különösen előnyös halogénatomok a fluor- és a klóratom. A (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R2 jelentése fluor-, klór- vagy brómatom. Ugyancsak előnyös vegyületek ezeknek a vegyületeknek a sói is. A (I) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyek képletében R2 jelentése fluor vagy klóratom. Szintén különösen előnyös vegyületek ezen vegyületei sói is. A találmány szerint előállított polihidrobenz [c, d] indol- szulfonamidok közül példaként a következő vegyületeket említjük meg: l-(2-ciano-etil)-4-(4-fluor-fenil-szulfonamido)-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz [c,d] indol, l-(2-karboxi-etil)-4-(4-fluor-fenil-szulfonamido)-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz [c, d] indol, l-(2-ciano-etil)-4-(4-fluor-fenil-szulfonamido)-1,3,4,5-tetrahidrobenz [c, d] indol, l-(2-karboxi-etil)-4-(4-fluor-fenil-szulfonamido)-1,3,4,5-tetrahidrobenz [c, d] indol, l-(2-ciano-etil)-4-(4-klór-fenil-szulfonamido)-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz [c, d] indol, l-(2-karboxi-etil)-4-(4-klór-fenil-szulfonamido)-l,2,2a,3,4,5-hexahidrobenz [c, d] indol, l-(2-ciano-etil)-4-(4-klór-fenil-szulfonamido)-1,3,4,5-tetrahidrobenz [c, d] indol, l-(2-karboxi-etil)-4-(4-klór-fenil-szulfonamido)-1,3,4,5-tetrahidrobenz [c, d] indol. A találmány szerinti eljárást az (I) általános képletű polihidrobenz [c, d] indol-szulfonamidok és sóik előállítására, a képletben R2 jelentése 4 helyzetű halogénatom, X jelentése cianocsoport vagy karboxilcsoport, úgy végezzük, hogy egy (II) általános képletű N-szubsztituálatlan hexahidrobenzindol- szulfonamidot - a képletben R2 jelentése ugyanaz, mint az (I) képletben - akril-nitrillel, inert oldószerben, adott esetben katalizátor jelenlétében reagáltatunk, majd tetrahidrobenzindolszulfonamidok előállítása esetén a hexahidrobenzindol- szulfonamidokat inert oldószer jelenlétében oxidálószerrel reagáltatjuk, majd a karboxilvegyületek előállítása esetén (olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében X jelentése -COOH csoport) a cianovegyületeket (olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében X jelentése -CN csoport) elszappanosítjuk, majd sók előállítása esetén a megfelelő bázisokkal reagáltatjuk. A találmány szerinti eljárást az 1. reakcióvázlaton mutatjuk be. A (I) általános képletű vegyületek körében tartozó tetrahidrobenzindol-szulfonamidok az (la) általános képlettel írhatók le. A képletben R2 és X jelentése megegyezik az (I) általános képletű vegyületnél megadott jelentéssel. Az (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó hexahidrobenzindol-szulfonamidok az (Ib) általános képlettel írhatók le. A képletben R2 és X jelentése megegyezik az (I) általános képletnél megadott jelentéssel. A találmány szerinti eljárás megvalósításánál általában közbenső termékek keletkeznek, amelyek izolálhatok. Tehát a találmány szerinti eljárást több eljárási lépésben is meg lehet valósítani. Ugyancsak lehetséges azonban a különböző eljárási lépések összevonása. Az akril-nitrillel végzett reakcióhoz alkalmas oldószerek általában a szokásos szerves oldószerek, amelyek a reakció körülményei között változatlanok maradnak. Ide tartoznak előnyösen alkoholok, például a metanol, etanol, propanol, izopropanol, vagy a butanol, valamint szénhidrogének, például benzol, toluol, xilol, hexán, ciklohexán, vagy különféle kőolajfrakciók. Az említett oldószerek keverékét is alkalmazhatjuk. Bizonyos esetekben előnyös az akrilnitril nagy feleslegben való oldószerként történő alkalmazása. Az akril- nitrillel végzett reakcióhoz katalizátorként adott esetben megfelelnek bizonyos rézsók, higanysók, palládiumsók vagy szerves palládium-vegyületek. Előnyös vegyületek a réz-halogenidek, például a réz-klorid vagy a réz-szulfát, réz-acetát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
